Der Chemiker Dr. Jeffrey Wigand arbeitet für einen amerikanischen Tabakkonzern in der Forschungsabteilung. Nachdem er bei seinen Vorgesetzten Bedenken wegen des Einsatzes von Abhängigkeit erzeugenden Zusatzstoffen im Tabak geäußert hat, wird er entlassen und finanziell abgefunden. Zusammen mit Lowell Bergman, der Produzent des angesehenen Fernsehmagazins 60 Minutes ist, bringt er – nach anfänglicher Zurückhaltung – gegen den hartnäckigen und teilweise kriminell anmutenden Widerstand der Tabakindustrie sein Wissen an die amerikanische Öffentlichkeit. Trotz Schweigeabkommen und Morddrohungen spricht er mit 60 Minutes über seine Forschungstätigkeit im Bereich der Zusatzstoffe und enthüllt, dass bei der Zigarettenproduktion Cumarin und Ammoniak beigemengt werden, um die suchterzeugende Wirkung des Nikotins zu erhöhen.

Paxton, der Überlebende des ersten Teils, erwacht in einem Krankenzimmer in Italien und wird von einem Polizisten befragt. Plötzlich schlitzt ihm der Polizist mit einem Messer den Bauch auf. Paxton erwacht neben seiner Freundin, es war nur ein Albtraum, und verlässt das Zimmer. Am Morgen hört seine Freundin das Geräusch einer Motorsäge, das draußen von einem Gartenarbeiter verursacht wird und findet den enthaupteten Paxton in der Küche vor. Paxtons Kopf wird am Ende des Prologs zu einem älteren Mann gebracht, der sich später als der Kopf des Elite Hunting Clubs herausstellt.

Der Afroamerikaner Frank Lucas arbeitet als Fahrer für seinen Mentor Ellsworth „Bumpy“ Johnson, den Chef einer kriminellen Organisation. Als dieser 1968 einem Herzinfarkt erliegt, baut Lucas seine eigene Organisation auf. Er nutzt den anschwellenden Konflikt in Vietnam und bezieht von einem korrupten Offizier der Kuomintang Heroin aus dem Goldenen Dreieck, das in den Särgen gefallener amerikanischer Soldaten in die USA geschmuggelt wird.

Die vier Senioren Billy, Paddy, Archie und Sam sind seit ihrer Kindheit im Brooklyner Viertel Flatbush miteinander befreundet. Als der reiche Billy die Hochzeit mit der fast 40 Jahre jüngeren Lisa plant, treffen sich die vier Freunde zu einem Junggesellenabschied in Las Vegas. Dazu muss Archie zunächst seinem sehr fürsorglichen Sohn Ezra entkommen, der seinen Vater seit einem Schlaganfall wie ein unmündiges Kind behandelt. Sam hingegen erhält von seiner Frau Miriam die Erlaubnis für einen Seitensprung, wodurch sie ihr eingeschlafenes Sexleben wieder in Schwung bringen möchte.

Dalton Trumbo ist ein sehr begabter Drehbuchautor aus Hollywood. Als Mitglied der Kommunistischen Partei der USA verachten ihn jedoch während des Kalten Kriegs viele Größen der Entertainment-Branche, die eine anti-sowjetische Einstellung haben, wie zum Beispiel Kolumnistin Hedda Hopper und Schauspieler John Wayne. Als einer der Hollywood Ten wird Trumbo vor den Kongress der Vereinigten Staaten geladen, um sich vor dem Komitee für unamerikanische Umtriebe zu Vorwürfen der kommunistischen Propaganda in Hollywood-Filmen zu äußern. Die Hollywood Ten, so auch Trumbo, verweigern jedoch eine direkte Aussage, da sie der Meinung sind, dass der Oberste Gerichtshof eine etwaige Verurteilung wegen Missachtung der Staatsgewalt durch den Kongress widerrufen wird. Als jedoch unerwartet ein Richter des Obersten Gerichtshofes durch einen deutlich konservativ eingestellten ausgetauscht wird, wird jeder der Hollywood Ten zu Freiheitsentziehung verurteilt.