Ein englisches Schiff findet mitten auf dem Meer zwischen den Trümmern eines anderen Schiffs den im Wasser treibenden Jungen Will Turner. Um seinen Hals trägt er ein Medaillon. Als Will an Bord geholt wird, entdeckt Elizabeth Swann, die etwa gleichaltrige Tochter des englischen Gouverneurs der Insel Port Royal, das Medaillon. Da darauf ein Totenkopf abgebildet ist, fürchtet sie, Will sei ein Pirat und man könne ihn am Medaillon als solchen erkennen. Sie nimmt deshalb das Goldstück heimlich an sich.

London im Jahr 1903: Der Theaterautor James Matthew Barrie hat trotz seiner fantastischen Ideen nur mäßigen Erfolg mit seinen Theaterstücken und auch sein Leben verläuft eher unspektakulär. Immer mehr distanziert er sich von seiner Ehefrau, die er nicht in seine Fantasiewelten mitnehmen kann. Eines Tages lernt er die junge Witwe Sylvia Davies und ihre vier Söhne kennen. Barries Umfeld, allen voran seine Ehefrau, und auch Sylvias Mutter missbilligen sein Interesse an der jungen Mutter, dennoch freundet er sich mit ihr und ihren Kindern an. Seine Frau trennt sich von ihm, Barrie fällt die Trennung nicht schwer.

Die Filmhandlung beginnt während der Hochzeitsfeier von Elizabeth Swann und Will Turner in Port Royal. Noch bevor sich beide das Ja-Wort geben können, werden Elizabeth und Will von Lord Cutler Beckett, einem hochrangigen Repräsentanten der Britischen East-India Trading Company, verhaftet. Beide verhalfen im ersten Teil dem Piraten Captain Jack Sparrow zur Flucht, weshalb sie jetzt gehängt werden sollen. Elizabeths Vater, Gouverneur Weatherby Swann, ist machtlos. Beckett verspricht, Elizabeth und Will nicht zu bestrafen, wenn Will ihm Jacks Kompass beschafft. Dieser zeigt stets in Richtung des vom Kompassträger meistgewünschten Objektes.

Will Turner, Elizabeth Swann und Hector Barbossa wollen den Piraten Captain Jack Sparrow befreien, der im vorigen Film von einem Riesenkraken in die Unterwelt gezogen worden war. Um ihn zu finden, benötigen sie eine besondere Karte, die sie in das Reich der Toten führen soll. Sie erhoffen sich, dieses in Singapur von dem Piraten Sao Feng zu erhalten, ferner erbitten sie von ihm ein Schiff sowie eine Crew, um die Reise antreten zu können. Sao Feng jedoch gibt sich zunächst stur. Will, der insgeheim das Ziel verfolgt, seinen Vater mit Hilfe der Black Pearl zu befreien, gelingt es jedoch, die benötigten Dinge auszuhandeln.