Die Killer Lee Woods und Dosmo Pizzo überfallen und töten Roy Foxx im Haus seiner Ex-Frau Becky, nachdem sie diese mit einer Spritze betäubt haben. Am Tag darauf schießt Lee auf Dosmo, legt falsche Spuren und sprengt dessen Wagen in die Luft, um ihm die Tat anzuhängen. Während Lee mit seiner norwegischen Freundin Helga Svelgen flieht, kann sich Dosmo dank einer Schutzweste unbemerkt zu einem nahe gelegenen Haus retten.

Lee Simon ist Schriftsteller, der nach zwei erfolglosen Romanen mit Reiseberichten und insbesondere mit Geschichten über Prominente sein Geld verdient. Nach der Scheidung von seiner Frau, die er früh geheiratet hatte, ist er ständig auf der Suche nach Erfolg, Sex und der Frau fürs Leben. Er versucht, an die Filmdiva Nicole und ein gefeiertes Supermodell heranzukommen oder dem jungen, egozentrischen Schauspieler Brandon sein Drehbuch schmackhaft zu machen. Als er seiner aktuellen Freundin Bonnie bei deren Einzug in seine Wohnung gesteht, dass er eigentlich die Schauspielerin Nola liebt, vernichtet sie seinen dritten, nahezu vollendeten Roman, der ihm endlich den Durchbruch bringen sollte. Da auch Nola ihn verlässt, steht Lee Simon am Ende mit leeren Händen da.

Vereinigte Staaten, 1939–1945: Der junge Homer Wells wächst bei dem angesehenen Arzt Dr. Wilbur Larch auf, nachdem ihn seine Mutter in Larchs Klinik und Waisenhaus St. Cloud’s zur Welt brachte. Er wird zweimal adoptiert, kehrt jedoch immer wieder nach St. Cloud’s zurück, bis er zu alt für eine Adoption geworden ist. Dr. Larch entwickelt zu Homer eine Art Vater-Sohn-Beziehung. Als dieser älter wird, bildet Dr. Larch ihn zum Arzt aus. In der Klinik werden Frauen entbunden, die ungewollt schwanger wurden. Dr. Larch führt aber auch Abtreibungen durch, was zu dieser Zeit illegal ist. Homer wird ein guter Arzt und Gynäkologe, weigert sich aber aus moralischen Gründen, Abtreibungen durchzuführen.

Savannah, Georgia, in den 1930ern: Der Ex-Golfer Rannulph Junuh war einst die Hoffnung seiner Stadt im Golfsport. An der Seite seiner bezaubernden Verlobten Adele war er ein gerngesehener Partygast. Doch während seines Einsatzes im Ersten Weltkrieg hat er sich komplett verändert. Er kehrt traumatisiert nach Savannah zurück, wo er dem Alkohol und dem Glücksspiel verfällt und keinen Golfschläger mehr anrührt. Auch den Kontakt zu Adele bricht er ab.

Die Verbrecher Emil Slovak und Oleg Razgul kommen nach New York City, um ihren Anteil von der Beute aus einem in Osteuropa verübten Banküberfall abzuholen. Oleg stiehlt kurz nach der Ankunft eine Videokamera. Als beide ihren ehemaligen Komplizen aufsuchen, um ihren Anteil der Beute abzuholen, filmt Oleg, wie Emil den Komplizen und dessen Frau tötet, weil diese das gesamte Geld ausgegeben haben. Emil legt anschließend Feuer in der Wohnung, um ihre Spuren zu verwischen.

Die Maxime des erfolgreichen Versicherungsdetektivs für gestohlenen Schmuck und Kunstwerke C. W. Briggs (Woody Allen) ist, „man müsse selbst ein Dieb sein, um einen Dieb fangen zu können“. Die kurz zuvor eingestellte, ihm übergeordnete Effektivitätsexpertin Betty Ann Fitzgerald (Helen Hunt) soll das Ablagesystem der Versicherung erneuern. An diese Neuerung möchte sich Briggs aber nicht gewöhnen, da er bisher mit seinem altbewährten System durchaus erfolgreich gewesen ist. Betty Ann hat ein Verhältnis mit ihrem gemeinsamen Vorgesetzten Chris Magruder (Dan Aykroyd). Ihre gegenseitige Abneigung tragen Briggs und Fitzgerald in scharfzüngigen Wortgefechten in einem offenen Schlagabtausch aus.

Ende der 1980er Jahre hat Aileen Wuornos, die sich seit ihrem 13. Lebensjahr als Prostituierte verdingt, mit ihrem Leben abgeschlossen. Um die letzten fünf Dollar nicht ungenutzt zu lassen, will sie diese noch ausgeben, bevor sie sich erschießt. Sie ist gerade von Michigan nach Florida gezogen. Dabei lernt sie in einer Homosexuellen-Bar jedoch die junge Selby kennen. Das Mädchen war, um es von seiner Homosexualität zu heilen, von seinen strenggläubigen christlichen Eltern zu einer Tante nach Florida geschickt worden.

Als der Soldat Mike Deerfield von einem elfmonatigen Irak-Einsatz in die USA zurückkehrt, meldet er sich nach einem Ausgang nicht mehr auf seinem Stützpunkt zurück (AWOL). Sein alternder Vater, Kriegsveteran Hank Deerfield, macht sich auf die Suche. Er gelangt an ein nicht mehr funktionierendes Mobiltelefon, das sein Sohn auf seinem Militärstützpunkt zurückgelassen hat, und findet jemanden, der ihm die darauf gespeicherten Irak-Fotos und – nach und nach – auch Videos seines Sohnes weitgehend wiederherstellen kann. Ein Bild zieht dabei besonders Deerfields Aufmerksamkeit auf sich, ohne dass er etwas über den Hintergrund des Fotos herausfindet. Ansonsten jedoch erreicht er nichts, denn weder auf dem Militärstützpunkt noch in der Umgebung will man etwas von Mikes Verbleib wissen.

John Hancock ist ein mit Superkräften ausgestatteter Einwohner von Los Angeles. Seine Kräfte umfassen Unverwundbarkeit, eine gleichsam grenzenlose Körperkraft, die Fähigkeit mit sehr hohen Geschwindigkeiten zu fliegen sowie potentielle Unsterblichkeit. Im Gegensatz zum klassischen Superhelden kommt er mit seiner Rolle allerdings nicht zurecht: Er lebt wahlweise in einem schäbigen Wohnwagen mitten in der Wüste oder als Obdachloser auf einer Parkbank, ist ständig betrunken und reagiert gereizt und unmotiviert, sobald er auf Verbrecherjagd gehen soll.

Zu Beginn steht ein menschenähnlicher Hüne in einer urtümlichen Landschaft an der Kante eines großen Wasserfalls. Nachdem er aus einer kleinen Schale eine dunkle Flüssigkeit getrunken hat, beginnt sich sein Körper zu zersetzen und fällt in die Fluten. Im Wasser setzt sich seine zerfallene DNS neu zusammen und bildet neue Zellen, die sich teilen. Im Jahr 2089 findet das Archäologenpaar Elizabeth Shaw und Charlie Holloway in einer Höhle auf der schottischen Insel Skye steinzeitliche Wandmalereien, die riesenhafte Wesen und eine Sternenformation zeigen. Shaw deutet die Szene als eine Schöpfungsgeschichte von Außerirdischen sowie eine Einladung: Die von ihr „Konstrukteure“ (der Menschen) genannten Schöpfer wünschen sich, so ihre Vermutung, von ihren Geschöpfen besucht zu werden. Als ihre Heimat wird der Mond LV-223 im 36,5 Lichtjahre entfernten Sternsystem Zeta2 Reticuli identifiziert.

In einem postapokalyptischen Ödland wird der Einzelgänger Max nach Jahren des Herumirrens in seinem hochgerüsteten Ford Falcon XB von einer Kampfeinheit der Warboys verfolgt und nach einem Überschlag gefangen genommen. Die Warboys sind eine Armee des von seinen Anhängern kultisch verehrten Tyrannen Immortan Joe, der in der Zitadelle, einer künstlichen Oase in einer aus Felsformationen bestehenden Festung, herrscht. Nach einer medizinischen Behandlung dient Max nun als unfreiwilliger Blutspender für den fanatischen Warboy Nux. Zu Immortan Joes Gefolge gehört auch Imperator Furiosa, die einen War Rig, einen hochgerüsteten Lastwagen, steuert. Bei einer Versorgungsfahrt verhilft sie den Brütern, fünf Frauen aus Joes Harem, zur Flucht. Gemeinsam versuchen sie, Furiosas ursprüngliche Heimat, das sogenannte Grüne Land, zu erreichen.

In den Chicagoer Büros von Promethium Pharmaceuticals erhalten die Co-Präsidenten Richard Rusk und Elaine Markinson einen Anruf von einem Angestellten des Unternehmens, Harold Soyinka, der behauptet, er sei in Mexiko entführt worden und seine Entführer fordern ein Lösegeld von fünf Millionen US-Dollar.

Marlo, Mutter von zwei Kindern, ist mit einem ungeplanten dritten Kind schwanger. Jonas, ihr Sohn, hat eine Entwicklungsstörung, die die Ärzte nicht diagnostizieren konnten; Sie verwendet das Wilbarger-Protokoll, um seine Haut zu streichen, um seine Empfindlichkeit zu reduzieren. Als Marlo und ihr Ehemann Drew zum Abendessen in das Haus ihres wohlhabenden Bruders Craig gehen, bietet er an, für ein Nachtkind als Baby-Duschgeschenk zu bezahlen, aber Marlo weist ihn zurück. Marlo gebiert eine Tochter, die sie Mia nennt, und wird schnell überwältigt und erschöpft. Nachdem Jonahs Schulleiter ihm empfohlen hat, in eine andere Schule zu kommen, bricht Marlo zusammen und holt die Kontaktinformationen für das Nachtmädchen ab.

Die „alte Garde“, eine Söldnertruppe von Unsterblichen, wird von einer Kriegerin namens Andy angeführt. Die Mitglieder der kleinen Truppe lebten und kämpften in unterschiedlichen historischen Epochen der Zeitgeschichte, bis jedes einzelne Mitglied von ihnen nach dem Tod feststellte, dass es über besondere Selbstheilungskräfte verfügt. Andy, die Älteste der Unsterblichen, kämpfte bereits vor Jahrtausenden als Andromache von Scythia. Joe und Nicky, die während einem der Kreuzzüge starben, schlossen sich ihr an und sind seit vielen Jahrhunderten nicht nur Waffenbrüder, sondern ein Liebespaar. Sebastian genannt Booker wurde im Kampf für Napoleon getötet. Gemeinsam kämpfen die Unsterblichen für das Gute auf der Welt, was sie im Laufe der Jahrhunderte zu einer Art Familie zusammengeschweißt hat.