Der Film beginnt mit einer Szene aus dem Jahr 1939 und zeigt von der US-Regierung durchgeführte Experimente, mit denen der Einfluss von Marihuana auf Menschen untersucht wird. Da die Testperson den Konsum sichtlich genießt und einen Vorgesetzten unter dem Einfluss der Droge in Rage versetzt, deklariert dieser die Droge als illegal. Vom Rückblick wechselt die Geschichte in die Gegenwart, zum Gerichtszusteller und starken Marihuanakonsumenten Dale Denton. Er besucht den Marihuana-Dealer Saul Silver und erhält von ihm eine seltene Marihuanasorte namens Ananas Express.

Ryan Bingham ist fast immer auf Reisen. Sein Arbeitgeber schickt ihn zu Firmen, die nicht den Mut haben, ihre Angestellten selbst zu entlassen. Er liebt die Ungebundenheit und Anonymität des Reisens. Ryans großes Ziel ist es, die Zehn-Millionen-Frequent-Flyer-Meilen-Schallmauer zu überwinden. Enge persönliche Beziehungen unterhält er kaum, weder in der Firma noch zu Familienangehörigen. Nur mit seiner Zufallsbekanntschaft Alex, die er während einer Dienstreise kennengelernt hat, verbindet ihn eine unverbindliche und lose Beziehung, was dieser aber auch entgegenkommt.

Peter Highman (Robert Downey Jr.) hat es eilig, denn der Architekt will möglichst schnell von Atlanta ins entfernte Los Angeles zu seiner hochschwangeren

Nick arbeitet in einer Kleinstadt als Pizza-Lieferant mit einem lebensmüden Fahrstil. Seit Nick seinem besten Freund Chet erzählt hat, dass er vor acht Jahren mit dessen Schwester Kate geschlafen hat, ist der äußerst wütend auf ihn. Im selben Ort wohnen auch die zwei Versager Dwayne und Travis. Da Dwaynes Vater, der vor Jahren 10 Millionen US-Dollar in der Lotterie gewonnen hat, seinen Sohn wie einen Taugenichts behandelt, planen beide den Mord an ihm, um an das millionenschwere Erbe zu kommen. Das einzige Problem stellt der Auftragskiller Chango dar, der 100.000 US-Dollar verlangt.