Der Film beginnt mit der Szene eines Ehestreits von Gerry und Holly Kennedy. Sie streiten über eine Nichtigkeit, versöhnen sich jedoch schnell wieder. Der todkranke Gerry stirbt etwas später an einem Hirntumor. Er hinterlässt Holly zwölf Briefe, die ihr auf unterschiedlichen Wegen zugestellt werden. Die Briefe enthalten Aufgaben, die Holly zu bewältigen hat; alle enden mit dem Satz P.S. Ich liebe Dich. Dem ersten Brief, den Holly an ihrem 30. Geburtstag erhält, legte Gerry eine Tonbandaufnahme bei, auf der er seiner Frau seinen Plan erklärt. Hollys erste Aufgabe besteht darin, noch am selben Abend mit ihren Freundinnen Denise Hennessey und Sharon McCarthy auszugehen und mit ihnen ihren Geburtstag zu feiern.

Bei Kate, einer erfolgreichen Pianistin, wird die ALS-Krankheit diagnostiziert, weswegen sie ihren Beruf nicht mehr ausüben kann. Da ihr Ehemann Evan beruflich stark eingebunden ist, wird eine Pflegerin für sie notwendig. Obwohl zahlreiche hochqualifizierte Bewerberinnen zur Auswahl stehen, entscheidet sich Kate zum Leidwesen Evans für die unerfahrene, chaotische Bec. Als Evan nach einem Seitensprung das Haus verlässt, beginnt für die beiden ein immer engerer Kontakt. Zwar bringt Bec mit ihrer Naivität und ihrem Humor Kates Alltag zunächst gehörig durcheinander; dabei wächst sie jedoch mit ihrer Aufgabe und reift zur verantwortungsvollen Pflegerin und letztlich liebevollen Freundin heran.