Die portugiesischstämmigen Schwestern Daisy und Kat Arujo leben mit ihrer alleinerziehenden Mutter in einfachen Verhältnissen. Daisy ist eher locker und lebenslustig, Kat bedacht und zurückhaltend. Gemeinsam mit ihrer Freundin Jojo arbeiten beide als Kellnerinnen in der Pizzeria Mystic Pizza. Diese wird von der älteren und resoluten Leona geführt, die aus den Zutaten für ihre Pizzen ein großes Geheimnis macht. Jojo ist mit dem Fischer Bill verlobt. Die Hochzeitszeremonie der beiden bildet den Auftakt des Films. Die Hochzeit platzt, denn als Jojo am Altar das Ehegelübde hört und die Tragweite erkennt, wird sie ohnmächtig. Die Brautjungfer Daisy Arujo lächelt amüsiert hintergründig. In der Folgezeit quälen Jojo Zweifel, ob sie Bill wirklich heiraten soll, besonders, weil Bill sie mit moralischen Vorhaltungen und Liebesentzug dazu drängt.

Brooklyn, New York, Mitte der 1950er Jahre: Der 11-jährige Halbitaliener Henry Hill ist vom Lebensstil der lokalen Mafiosi fasziniert und träumt von einem Leben als Gangster („Solange ich denken kann, wollte ich immer Gangster werden.“). Als er schließlich die Schule abbricht und erste Botenjobs für den Caporegime der Lucchese-Familie Paul „Paulie“ Cicero übernimmt, beginnt sein Aufstieg in der Hierarchie der Cosa Nostra. Henry kommt so bereits als Halbwüchsiger an viel Geld und entzieht sich der Kontrolle durch die Eltern. Er lernt den legendären Gangster James „Jimmy The Gent“ Conway kennen, der zu seinem Freund und Mentor wird, und verdient sich seine Sporen zum Beispiel mit Brandanschlägen gegen Konkurrenten und dem Verkauf gestohlener Ware. Als er sich bei einer dieser Gelegenheiten beim Verkauf von Zigarettenstangen erwischen lässt, hält er sich vor Gericht an eine der wichtigsten Regeln der Mafia, das Schweigen vor staatlichen Institutionen (Omertà).

Sara Goldfarb ist eine ältere, verwitwete Frau, die allein und vereinsamt in Brighton Beach, einer Gemeinde auf Coney Island, Brooklyn (New York), lebt. Ihre gesamte Freizeit besteht darin, sich eine Selbsterfüllungs-Show namens Tappy Tibbons Show im Fernsehen anzusehen. Harold bzw. Harry ist ihr drogensüchtiger Sohn, der zusammen mit seinem besten Freund Tyrone immer wieder den Fernseher der Mutter beim Pfandleiher abgibt, um von diesem Geld seine Heroinsucht zu finanzieren.