Der Film beginnt mit einer Szene aus dem Jahr 1939 und zeigt von der US-Regierung durchgeführte Experimente, mit denen der Einfluss von Marihuana auf Menschen untersucht wird. Da die Testperson den Konsum sichtlich genießt und einen Vorgesetzten unter dem Einfluss der Droge in Rage versetzt, deklariert dieser die Droge als illegal. Vom Rückblick wechselt die Geschichte in die Gegenwart, zum Gerichtszusteller und starken Marihuanakonsumenten Dale Denton. Er besucht den Marihuana-Dealer Saul Silver und erhält von ihm eine seltene Marihuanasorte namens Ananas Express.

In Amerika hat eine Virus-Epidemie einen Großteil der Bevölkerung in Zombies verwandelt. Der unter Angstzuständen leidende Columbus hat durch große Vorsicht, insbesondere durch das Befolgen seiner Überlebensregeln, als einer der Wenigen überlebt. Auf der Suche nach seinen Eltern in Ohio begegnet er dem völlig gegensätzlichen Tallahassee, der im Töten von Zombies seine Berufung gefunden hat. Gemeinsam setzt das ungleiche Paar aus Verlierertyp und Draufgänger seine Reise und den Kampf gegen die Zombies fort. Auf ihrem Weg begegnen sie den beiden Schwestern Wichita und Little Rock, von denen sie überlistet und um ihr Fahrzeug und ihre Waffen gebracht werden. Als sie später wieder auf sie treffen, verbünden sie sich mit ihnen, was den Kampf gegen die Zombies vereinfacht, aber das Zusammenleben in der Gruppe erschwert.

Nachdem sie ein abgelegenes Haus angezündet hat, wird Kristen völlig verstört und ohne jegliche Erinnerung an die Zeit vor dem Brand ins North Bend Hospital eingeliefert. Dort trifft sie in der Psychiatrie auf vier weitere verwirrte Frauen: Sarah, Iris, Emily und Zoey. Die Behandlung durch Dr. Stringer bleibt zunächst bei allen ohne Erfolg: So sieht Kristen nachts den Geist eines toten Mädchens, das eine Patientin nach der anderen tötet. Auch Kristen wird vermehrt von dem toten Mädchen angegriffen, bzw. daran gehindert, die Klinik zu verlassen.

Der New Yorker Journalist Paul Kemp ist meist nur in kurzfristigen Jobs beschäftigt. Im Jahr 1959 beschließt er, in die puerto-ricanische Hauptstadt San Juan zu reisen. Dort erhält er das Angebot, für die Tageszeitung The San Juan Star zu arbeiten. Neben seiner Arbeit verbringt Kemp jedoch auch viel Zeit in Bars und bei Freunden. Bald lernt er die attraktive Chenault kennen, die mit dem reichen Unternehmer Sanderson verlobt ist. Sanderson will, dass Kemp für ihn und andere Investoren eine Werbebroschüre schreibt, um die Öffentlichkeit von einem Hotel auf einer unberührten Insel vor Puerto Rico zu überzeugen.

Die dänische Malerin Gerda Wegener, die in dem deutschsprachigen Roman Greta genannt wird, führt in den frühen zwanziger Jahren des zwanzigsten Jahrhunderts mit ihrem Mann, dem dänischen Landschaftsmaler und Illustrator Einar Wegener, ein bewegtes Künstlerleben in Kopenhagen. Eines Tages springt dieser als weibliches Modell ein, weil Gerdas Modell verhindert ist. Als sie Einar porträtiert, findet dieser Gefallen an dem feinen Stoff und entdeckt seine lang verborgene weibliche Seite wieder. Der Name Lili wird ihm scherzhaft von Anna, der Freundin des Ehepaares, gegeben, als diese die beiden beim Erstellen des Porträts überrascht.

Nach dem Tod Supermans in Batman v Superman: Dawn of Justice trauert die Welt um ihn. Zur gleichen Zeit kehrt auf Themyscira, der Insel, auf der die Amazonen leben, der Schurke Steppenwolf mit einer Armee aus Paradämonen auf die Erde zurück. Er hatte bereits vor tausenden von Jahren versucht, die Welt zu erobern, scheiterte jedoch gegen eine Allianz aus Olympischen Göttern, Amazonen, Menschen, Atlantern und Green Lanterns. Um seine Rückkehr zu verhindern, wurden drei Mutterboxen auf der Erde verteilt: Eine ging in die Hände der Amazonen, eine zu den Atlantern und die letzte wurde zu den Menschen gegeben. Nur mit ihrer vereinten Kraft wäre es Steppenwolf möglich, die Erde zu erobern. Bei seinem Angriff auf Themyscira schafft es Steppenwolf, die Mutterbox der Amazonen und wenig später die der Atlanter in seine Gewalt zu bringen. Nur die Mutterbox der Menschen, welche mittlerweile von der Organisation S.T.A.R. Labs bewacht wird, ist für ihn nicht auffindbar.

In Maine rettet der Leuchtturmwärter Thomas Curry während eines Sturms Atlanna, die Prinzessin der Unterwassernation Atlantis. Die beiden verlieben sich schließlich und haben einen Sohn, Arthur, der mit der Kraft geboren wird, mit Meereslebewesen zu kommunizieren und besonders schnell zu schwimmen. Atlanna ist gezwungen, ihre Familie aufzugeben und nach Atlantis zurückzukehren. Sie vertraut ihrem treuen Berater Nuidis Vulko die Aufgabe an, Arthur auszubilden. Unter Vulkos Führung wird Arthur ein geschickter Krieger, von den Atlantern wird er jedoch als Mischling abgelehnt.