Sommer 1987: James Brennan hat gerade das Oberlin College absolviert. Am Ende der Abschlussfeier macht seine Freundin mit ihm Schluss – nach Meinung seiner Freunde, weil er ihr offenbart hat, dass er noch „Jungfrau“ ist. Seine Eltern können ihm die zum Abschluss geschenkte Reise nach Europa nicht bezahlen, da sein Vater einen schlechter bezahlten Job annehmen musste. Aufgrund des Jobwechsels können seine Eltern ihm zudem die Ausbildung an der Columbia University nicht bezahlen. James zieht mit seinen Eltern um, beginnt mit der Jobsuche und wird schließlich im Adventureland, einem lokalen Vergnügungspark in seiner Heimatstadt Pittsburgh, eingestellt, wo er einen der Stände betreut. James’ Unzufriedenheit mit seiner schlecht bezahlten Arbeit ändert sich erst, als er seine neue Kollegin Emily „Em“ Lewin kennenlernt, die ihn auf eine Party einlädt. Sie war früher mit Mike Connell, einem Teilzeitmusiker und Mitarbeiter James’, zusammen.

Die erfolgreiche New Yorker Verlagslektorin und kanadische Staatsbürgerin Margaret Tate tyrannisiert ihr ganzes Büro, insbesondere ihren Assistenten Andrew Paxton. Als ihr Visum ausläuft, droht ihr die unmittelbare Ausweisung aus den USA. Daraufhin entschließt sie sich, Andrew zu erpressen, sie zu heiraten, und droht ihm, anderenfalls seine Karriere zu zerstören. Einer ihrer Mitarbeiter, den Margaret zuvor entlassen hat, zeigt sie bei der Einwanderungsbehörde an. Der Beamte der Einwanderungsbehörde vermutet deshalb, dass es sich nur um eine Scheinehe handelt; er möchte beide Partner in einem persönlichen Gespräch einzeln befragen, was jeder über den anderen weiß, und rät den beiden, die Hochzeit abzusagen.

Paul Conroy, ein Lastwagenfahrer, der im Irak arbeitet, erwacht gefesselt und geknebelt in einem Sarg in völliger Dunkelheit. Das Einzige, was er wahrnimmt, ist der harte Boden, die kaum erträgliche Hitze und der ständig sinkende Sauerstoffgehalt. Obwohl er anfangs weder weiß, wie er in den Sarg gelangt ist, noch wer ihm das angetan hat, kehren langsam die Erinnerungen zurück. Er entsinnt sich, dass sein Konvoi von Aufständischen überfallen wurde, wobei viele seiner Kollegen erschossen wurden. Nur ihn haben sie anscheinend als Geisel lebendig begraben. Nachdem Paul ein Handy und ein Feuerzeug gefunden hat, welche neben ihm im Sarg liegen, versucht er vergeblich seine Frau und seinen Arbeitgeber zu erreichen. Weitere Anrufe, u. a. beim Notruf (911) bringen ihn nicht weiter, da die Gesprächspartner sich mehr auf den Angriff auf den Konvoi fixieren.

Im Jahr 1985 bekommt der achtjährige John Bennett, ein Einzelkind aus Brockton, Massachusetts, zu Weihnachten einen großen Teddybären namens Teddy. Er wünscht sich, dass er lebendig und sein Freund wird. Durch eine Sternschnuppe erfüllt sich dieser Wunsch und Ted wird tatsächlich lebendig. Johns Eltern sind zunächst schockiert, doch schon bald wird Ted weltweit zur Berühmtheit. John und Ted schwören sich ewige Freundschaft.

Das zynische Ex-Special-Forces-Mitglied Wilson hält sich mit Söldnerjobs über Wasser. Diese sind so gefährlich, dass in seiner Lieblingsbar sein Freund Weasel einen „Deadpool“ aufgestellt hat, in der man auf den nächsten toten Söldner wetten kann. Dort lernt Wilson die Prostituierte Vanessa kennen, und die beiden werden ein Paar. Kurz nachdem er ihr einen Heiratsantrag gemacht hat, wird bei ihm Krebs im Endstadium diagnostiziert, der bereits mehrere Organe befallen hat. Ohne Vanessas Wissen unterzieht er sich einer Behandlung in einem geheimen Versuchslabor, dessen Betreiber ihm Heilung und Superkräfte versprochen haben. Vor Ort erfährt er allerdings von Francis, dem Leiter der Einrichtung, der sich selbst Ajax nennt, übermenschlich stark ist und keine Schmerzen mehr empfindet, dass die Versuchspersonen zwar tatsächlich Kräfte entwickeln können, aber gebrochen und gefügig gemacht werden, um an den Meistbietenden als Sklaven verkauft zu werden.

Michael Bryce ist ein „exklusiver 1A“ Bodyguard und gehört unbestritten zu den weltbesten seines Handwerks. Sein großer Erfolg als Personenschützer basiert auf umfassender Vorbereitung, dem Bedenken aller Eventualitäten und langsamem, bedachtem Vorgehen – nebst seinen enormen Fähigkeiten im Nahkampf und der Schusswaffennutzung, die er als Agent der CIA erlernt hat. Als er den japanischen Waffenhändler Kurosawa durch London zu seinem Privatjet geleiten soll, geht zunächst alles gut – bis Kurosawa (bereits im Flugzeug sitzend) aus großer Entfernung durch einen Kopfschuss getötet wird. Bryce verliert sein Ansehen und sein Renommee.

Zwei Jahre nach den Ereignissen des ersten Films ist Wade Wilson alias Deadpool ein Auftragsmörder geworden, der weltweit arbeitet und verschiedene Kriminelle tötet. Nach einem abgebrochenen Anschlag auf den Anführer eines Drogenkartells in seiner Heimatstadt kehrt er nach Hause zu seiner Freundin Vanessa Carlysle zurück, um ihren gemeinsamen Jahrestag zu feiern. Deadpool schenkt Vanessa einen Skee-Ball-Token, in Bezug auf ihre erste Verabredung, und die beiden einigen sich darauf, eine Familie zu gründen. Später in der Nacht greift der Drogenboss Wade zu Hause an und erschießt dort Vanessa. Wade jagt den Boss und tötet ihn.