Die junge FBI-Anwärterin Clarice Starling befindet sich noch in der Ausbildung, als sie an einem besonders schwierigen Fall mitarbeiten muss. Das FBI ist auf der Jagd nach einem Serienmörder, der von den Boulevard-Medien „Buffalo Bill“ getauft worden ist. Dieser hat bereits mehrere junge Frauen ermordet und Hautstücke der Opfer segmentartig abgezogen. Da die Ermittler unter Leitung von Jack Crawford keinen Schritt weiterkommen, entschließen sie sich zu einer ungewöhnlichen Taktik. Ausgerechnet der inhaftierte Serienmörder Hannibal Lecter, der mit Vorliebe die Innereien seiner Opfer verspeiste, soll ihnen bei der Aufklärung des aktuellen Falls helfen.

Der einstmals erfolgreiche Rocksänger Johnny Boz wird tot in seinem Haus in San Francisco gefunden. Mit einem weißen Seidenschal ans Bett gefesselt, wurde das Opfer beim Sex mit mehreren Dutzend Stichen mit einem Eispickel erstochen. Schnell steht die Freundin des Ermordeten, die schöne und reiche Schriftstellerin Catherine Tramell, im Fokus der polizeilichen Ermittlungen. Sie hat vor Monaten ein Buch veröffentlicht, in dem ein ehemaliger Rockstar mit einem Eispickel ermordet wird.

Das Kunsthändler-Ehepaar Ouisa und Flan Kittredge leben wie die Maden im Speck. Sie sind gebildet, liberal und genießen ihr privilegiertes Dasein. Als eines Abends Paul an die Tür ihrer luxuriösen Wohnung in der Fifth Avenue klopft, kommt Schwung und unverhoffte Abwechselung in ihr langweiliges Dasein. Blutend steht der junge schwarze Student in der Tür, stellt sich als ein Überfallopfer dar. Er gibt vor, ein Harvard-Kommilitone ihrer Kinder und der Sohn des Filmstars Sidney Poitier zu sein. Nachdem die kleine Wunde am Bauch versorgt ist, lernen sich Paul und die Kitteredges sowie deren Gast Geoffrey Miller näher kennen.

Andrew Beckett ist ein ehrgeiziger junger Anwalt bei einer großen Anwaltskanzlei in Philadelphia. Seine Vorgesetzten halten große Stücke auf ihn und sein Können und planen, ihn zum Partner der Kanzlei zu machen. Zwei Fakten behält Beckett jedoch für sich: erstens ist er homosexuell, zweitens ist er mit HIV infiziert. Als sich die ersten Spuren einer AIDS-Erkrankung für alle sichtbar zeigen, die nach damaliger Ansicht nur homosexuelle Menschen befällt, wird Beckett aufgrund eines vorgetäuschten geschäftlichen Vergehens entlassen. Beckett vermutet, dass er lediglich aufgrund seiner sexuellen Orientierung für die meisten anderen Teilhaber moralisch untragbar geworden sei, und möchte seinen ehemaligen Arbeitgeber wegen dieser Diskriminierung auf Entschädigung verklagen.

Der Anwalt Billy Halleck, der nach einem Abendessen mit seiner Frau Heidi, die ihn während der Autofahrt oral befriedigt, eine alte Zigeunerin überfährt, wird in einem anschließenden Verfahren durch den befreundeten Richter Carry Rossington freigesprochen. Auch der örtliche Polizeichef Duncan Hopley hatte das Verfahren gegen den Anwalt behindert und die Zigeuner der Stadt verwiesen.Der Vater der Toten, Tadzu Lempke, belegt Billy auf den Stufen zum Gerichtsgebäude mit einem Fluch. Fortan verliert der übergewichtige Billy Halleck jeden Tag an Gewicht. Anfangs freut er sich über die Ergebnisse seiner „Diät“, doch schnell schwenkt seine Freude in Angst um. Mehrere ärztliche Untersuchungen liefern keine Erklärungen für die Gewichtsabnahme des Anwalts. Gemeinsam mit dem Hausarzt Houston versucht seine Frau Heidi, Billy für verrückt zu erklären und in eine Klinik einzuweisen, die mehr über sein Abmagern in Erfahrung bringen soll.

1839: La Amistad ist ein spanisches Segelschiff, das als „Fracht“ etwa 40 Schwarzafrikaner an Bord mit sich führt, die auf dem Seeweg von einer kubanischen Stadt nach Spanien meutern und das Schiff in ihre Gewalt bringen. Sie töten die Besatzung bis auf zwei Angehörige, die sie nach Afrika zurückbringen sollen.

Der Film beginnt mit der Flucht der drei Sträflinge Ulysses Everett McGill, Pete Hogwallop und Delmar O’Donnell aus einer Gruppe von aneinandergeketteten Sträflingen (Chain Gang), die im Gleisbau eingesetzt sind. Das Ziel ihrer Flucht ist der Ort, an dem Everett die Beute seines letzten Raubzuges vergraben haben will. Doch Eile ist geboten, denn angeblich befindet sich das Versteck der Beute in einem Tal, das in vier Tagen durch den Staudamm des Arkabutla Lake geflutet werden soll. Die drei Gefährten beginnen ihre Flucht mithilfe eines blinden Eisenbahn-Draisinen-Fahrers, der seherische Fähigkeiten besitzt und ihnen einige Prophezeiungen macht...