Sommer 1987: James Brennan hat gerade das Oberlin College absolviert. Am Ende der Abschlussfeier macht seine Freundin mit ihm Schluss – nach Meinung seiner Freunde, weil er ihr offenbart hat, dass er noch „Jungfrau“ ist. Seine Eltern können ihm die zum Abschluss geschenkte Reise nach Europa nicht bezahlen, da sein Vater einen schlechter bezahlten Job annehmen musste. Aufgrund des Jobwechsels können seine Eltern ihm zudem die Ausbildung an der Columbia University nicht bezahlen. James zieht mit seinen Eltern um, beginnt mit der Jobsuche und wird schließlich im Adventureland, einem lokalen Vergnügungspark in seiner Heimatstadt Pittsburgh, eingestellt, wo er einen der Stände betreut. James’ Unzufriedenheit mit seiner schlecht bezahlten Arbeit ändert sich erst, als er seine neue Kollegin Emily „Em“ Lewin kennenlernt, die ihn auf eine Party einlädt. Sie war früher mit Mike Connell, einem Teilzeitmusiker und Mitarbeiter James’, zusammen.

In Amerika hat eine Virus-Epidemie einen Großteil der Bevölkerung in Zombies verwandelt. Der unter Angstzuständen leidende Columbus hat durch große Vorsicht, insbesondere durch das Befolgen seiner Überlebensregeln, als einer der Wenigen überlebt. Auf der Suche nach seinen Eltern in Ohio begegnet er dem völlig gegensätzlichen Tallahassee, der im Töten von Zombies seine Berufung gefunden hat. Gemeinsam setzt das ungleiche Paar aus Verlierertyp und Draufgänger seine Reise und den Kampf gegen die Zombies fort. Auf ihrem Weg begegnen sie den beiden Schwestern Wichita und Little Rock, von denen sie überlistet und um ihr Fahrzeug und ihre Waffen gebracht werden. Als sie später wieder auf sie treffen, verbünden sie sich mit ihnen, was den Kampf gegen die Zombies vereinfacht, aber das Zusammenleben in der Gruppe erschwert.

Nachdem ihn seine Freundin Erica Albright verlassen hat, weil er „einfach ein Arschloch“ sei, entwickelt der US-amerikanische Student Mark Zuckerberg im Jahr 2003 die Idee für eine Website namens FaceMash, auf der die Nutzer jeweils Bilder zweier Frauen präsentiert bekommen und per Mausklick deren Attraktivität vergleichen und bewerten können. Den Algorithmus für den Bildervergleich liefert ihm sein bester Freund und Kommilitone Eduardo Saverin. Um an das entsprechende Bildmaterial für die Website zu kommen, hackt sich Zuckerberg in die Datenbanken aller Wohnheime der Harvard University, stiehlt aus den Online-Jahrbüchern der Fakultäten digitale Fotos der Studentinnen und stellt die Bilder online.

Nick arbeitet in einer Kleinstadt als Pizza-Lieferant mit einem lebensmüden Fahrstil. Seit Nick seinem besten Freund Chet erzählt hat, dass er vor acht Jahren mit dessen Schwester Kate geschlafen hat, ist der äußerst wütend auf ihn. Im selben Ort wohnen auch die zwei Versager Dwayne und Travis. Da Dwaynes Vater, der vor Jahren 10 Millionen US-Dollar in der Lotterie gewonnen hat, seinen Sohn wie einen Taugenichts behandelt, planen beide den Mord an ihm, um an das millionenschwere Erbe zu kommen. Das einzige Problem stellt der Auftragskiller Chango dar, der 100.000 US-Dollar verlangt.

Gerahmt durch eine Vorrede, in der ein römischer Verkehrspolizist auftritt, und einen Epilog, den ein Anwohner der Spanischen Treppe spricht, besteht der Film aus vier nicht miteinander zusammenhängenden Episoden, die im steten Wechsel erzählt werden. Die Episode von Antonio und Milly beschränkt sich auf einen Tag, alle anderen erstrecken sich über längere, nicht näher bestimmte Zeiträume.

Im Rückblick schildert der Journalist David Lipsky, wie er im Jahr 1996 den Schriftsteller David Foster Wallace auf einer Promotionstour für seinen gerade erschienenen Roman Unendlicher Spaß durch die Vereinigten Staaten begleitet. Lipsky porträtiert den von Kritikern als Genie gefeierten Schriftsteller für eine Reportage des Musikmagazins „Rolling Stone“. Während des fünftägigen Roadtrips nimmt Lipsky ihre Gespräche über das Schreiben, Filme, Musik, Popkultur und die eigenen Schwächen und Fehler mit einem Tonbandgerät auf. Im Laufe ihrer Unterhaltung entwickelt sich eine Freundschaft zwischen den beiden Männern. Lipsky beschreibt die Reise als „bestes Gespräch, das er je hatte“.

Als Kind erlebt Bruce Wayne, wie seine Eltern ermordet werden. In einer Vision fällt er in eine Höhle und wird dort von Fledermäusen herausgetragen. Jahre später, als Bruce bereits seit langer Zeit als Batman gegen das Verbrechen in Gotham City kämpft, wird er in der Nachbarstadt Metropolis Zeuge, wie der Kampf zwischen Superman und General Zod die Stadt schwer beschädigt. Dabei stürzt ein Hochhaus seines Unternehmens ein und zahlreiche Menschen sterben. Bruce macht für die Katastrophe Superman verantwortlich und fürchtet, dass dieser eines Tages gegen die Menschheit aufbegehren wird. Er plant daher, ihm Einhalt zu gebieten.

Nach dem Tod Supermans in Batman v Superman: Dawn of Justice trauert die Welt um ihn. Zur gleichen Zeit kehrt auf Themyscira, der Insel, auf der die Amazonen leben, der Schurke Steppenwolf mit einer Armee aus Paradämonen auf die Erde zurück. Er hatte bereits vor tausenden von Jahren versucht, die Welt zu erobern, scheiterte jedoch gegen eine Allianz aus Olympischen Göttern, Amazonen, Menschen, Atlantern und Green Lanterns. Um seine Rückkehr zu verhindern, wurden drei Mutterboxen auf der Erde verteilt: Eine ging in die Hände der Amazonen, eine zu den Atlantern und die letzte wurde zu den Menschen gegeben. Nur mit ihrer vereinten Kraft wäre es Steppenwolf möglich, die Erde zu erobern. Bei seinem Angriff auf Themyscira schafft es Steppenwolf, die Mutterbox der Amazonen und wenig später die der Atlanter in seine Gewalt zu bringen. Nur die Mutterbox der Menschen, welche mittlerweile von der Organisation S.T.A.R. Labs bewacht wird, ist für ihn nicht auffindbar.

Tallahassee, Columbus, Wichita und Little Rock sind seit ihrem ersten Aufeinandertreffen zu einer richtigen Familie geworden. So sind Columbus und Wichita mittlerweile ein Paar und Tallahassee ist wie ein Ersatzvater für Little Rock. Gemeinsam kämpfen sie sich in das von Zombies umgebene Weiße Haus vor, wobei sie die Kreaturen in drei Kategorien aufgeteilt haben: die unterbelichteten Homers, die intelligenten Hawkings und die schnellen Ninjas. Nach einiger Zeit im ehemaligen Regierungssitz, wo die Gruppe ihr Lager aufgeschlagen hat, macht Columbus Wichita mit dem Hope-Diamanten einen Heiratsantrag, den sie zu seiner Überraschung jedoch nicht gleich annimmt. Zeitgleich ist Little Rock von der Tatsache gefrustet, aufgrund von fehlenden jungen Gruppenmitgliedern womöglich nie eine Beziehung haben zu werden.