Der Film spielt im Jahre 1955 in Amerika und thematisiert die Hoffnungen und Sehnsüchte des selbstbewussten Ehepaares Frank und April Wheeler, welches sich Jahre zuvor auf einer Party kennengelernt hatte. Die beiden geben das Leben in der Stadt auf, um ihre zwei Kinder in einer Vorstadt in Connecticut großzuziehen. Dazu kaufen sie ein Einfamilienhaus an der Revolutionary Road, die den englischen Titel des Films wie der Romanvorlage prägte. Die Wheelers halten sich selbst für „anders“ als die Nachbarn in ihrem Wohngebiet, dem sogenannten Revolutionary Hill Estate – und sie werden auch von der Nachbarschaft als „anders“, als besonders, wahrgenommen.

Calvin Weir-Fields ist ein junger Schriftsteller, der ein paar Jahre zuvor einen erfolgreichen Roman veröffentlicht hat. Jetzt aber steckt er in einer Schreibblockade und besucht deswegen auch einen Therapeuten. Calvin hat außerdem Schwierigkeiten Beziehungen zu anderen Menschen aufzubauen, der einzige mit dem er sich regelmäßig trifft ist sein Bruder Harry. Als er eines Nachts von einer unbekannten jungen Frau träumt erzählt Calvin dies seinem Therapeuten. Dieser gibt ihm daraufhin die Aufgabe eine Seite über eine Person zu schreiben, die seinen Hund Scotty, den er sich eigentlich angeschafft hat, um in Kontakt mit Leuten zu kommen, so akzeptiert, wie er ist, nämlich äußerst schreckhaft.

Wallace lebt in Toronto. Er hat mehrere gescheiterte Beziehungen hinter sich, sein Medizinstudium hat er abgebrochen, nachdem er seine letzte Freundin, die mit ihm gemeinsam studierte, beim Fremdgehen ertappte. Auf einer Party seines Freundes Allan lernt er dessen Cousine Chantry kennen, mit der er sich sofort gut versteht und in die er sich verliebt. Allerdings ist Chantry seit fünf Jahren mit Ben zusammen, weshalb Wallace einwilligt, dass er und Chantry nur gute Freunde sein wollen.

Kumail, ein junger pakistanischer Einwanderer, versucht in Chicago als Stand-up-Comedian Fuß zu fassen, was nicht den Vorstellungen seiner traditionsbewussten Eltern entspricht. Zudem schafft er es nicht, ihnen zu sagen, dass er keine von ihnen arrangierte Ehe schließen möchte. Eines Abends lernt er die quirlige Emily kennen und beginnt eine Beziehung mit der Amerikanerin. Kumail und Emily haben es nicht leicht in ihrer Beziehung. Während sie alles tut, um die 1400 Jahre alten Bräuche, Sitten und Traditionen seiner Kultur zu erlernen, hat Kumails Familie große Erwartungen. Als Kumail es nicht übers Herz bringt, seiner Familie eine nicht-pakistanische Freundin vorzustellen, wird ihre Beziehung auf die Probe gestellt. Für Emily ist diese Heimlichtuerei ein klarer Grund, sich zu trennen. Dann jedoch wird Emily unerwartet krank und fällt in ein mysteriöses Koma, was Kumail vor noch größere Probleme stellt.

Der Film umfasst sechs im Wilden Westen angesiedelte, in sich abgeschlossene Episoden. The Ballad of Buster Scruggs handelt von den Erlebnissen des Songsters Buster Scruggs. In der Wildnis möchte dieser in einer kleinen Bar etwas trinken, stößt jedoch bei allen Anwesenden auf Feindseligkeit. Sein Aufenthalt endet damit, dass er alle Gäste sowie den Barkeeper erschießt. Anschließend kommt er im Ort Frenchman's Gulch an, wo er sich in den örtlichen Saloon begibt, um endlich etwas zu trinken zu bekommen.