Der als Malcolm X bekannte schwarze Bürgerrechtler wird als Malcolm Little in Detroit geboren. Sein Vater Earl Little, ein Priester, wird vom rechtsradikalen Ku-Klux-Klan tyrannisiert und später von dessen Vereinigung „Black Legion“ ermordet. Nachdem das Jugendamt seiner Mutter die Kinder weggenommen und auf verschiedene Familien verteilt hat, wird sie in eine Nervenheilanstalt eingewiesen. Malcolm wächst in einer Pflegefamilie heran und erfährt bereits in der Schule, dass bestimmte Berufe für ihn als Schwarzen nicht infrage kommen, obwohl er Klassenbester ist. Der Lehrer sagt ihm, dass er sich als „Nigger“ in sein Schicksal fügen solle.

Vereinigte Staaten, 1939–1945: Der junge Homer Wells wächst bei dem angesehenen Arzt Dr. Wilbur Larch auf, nachdem ihn seine Mutter in Larchs Klinik und Waisenhaus St. Cloud’s zur Welt brachte. Er wird zweimal adoptiert, kehrt jedoch immer wieder nach St. Cloud’s zurück, bis er zu alt für eine Adoption geworden ist. Dr. Larch entwickelt zu Homer eine Art Vater-Sohn-Beziehung. Als dieser älter wird, bildet Dr. Larch ihn zum Arzt aus. In der Klinik werden Frauen entbunden, die ungewollt schwanger wurden. Dr. Larch führt aber auch Abtreibungen durch, was zu dieser Zeit illegal ist. Homer wird ein guter Arzt und Gynäkologe, weigert sich aber aus moralischen Gründen, Abtreibungen durchzuführen.

Wie González Iñárritus und Arriagas erster Film Amores Perros und der folgende Babel verwebt 21 Gramm drei Handlungsstränge miteinander: den von Cristina Peck und ihrer bei einem Verkehrsunfall umgekommenen Familie (Mann und zwei Töchter), den von Jack Jordan, dem fahrerflüchtigen Unfallverursacher und seiner Familie (Frau und zwei Kinder), und den des herzkranken Paul Rivers, der sich nach einer (im Weiteren schlecht verlaufenden) Herztransplantation von seiner Frau Mary trennt, um mit Cristina zusammenzuleben, der Witwe seines bei dem Unfall verstorbenen Herzspenders. Die Szenen des Films sind nicht in zeitlicher Folge montiert. Im Folgenden wird die Handlung weitgehend chronologisch wiedergegeben...

Ende der 1980er Jahre hat Aileen Wuornos, die sich seit ihrem 13. Lebensjahr als Prostituierte verdingt, mit ihrem Leben abgeschlossen. Um die letzten fünf Dollar nicht ungenutzt zu lassen, will sie diese noch ausgeben, bevor sie sich erschießt. Sie ist gerade von Michigan nach Florida gezogen. Dabei lernt sie in einer Homosexuellen-Bar jedoch die junge Selby kennen. Das Mädchen war, um es von seiner Homosexualität zu heilen, von seinen strenggläubigen christlichen Eltern zu einer Tante nach Florida geschickt worden.