Viktor Navorski, ein Besucher aus dem fiktiven osteuropäischen Land Krakosien, landet auf dem New Yorker Flughafen JFK, als sein Heimatland in Bürgerkriegswirren untergeht und von den Vereinigten Staaten nicht mehr diplomatisch anerkannt wird. Da sein Pass damit ungültig wird, verhindert die Bürokratie – verkörpert durch den leitenden Beamten Frank Dixon – eine Einreise ins Land ebenso wie einen Rückflug. Sehr zum Ärger von Dixon und unter ständiger Beobachtung der Überwachungskameras richtet sich der Gestrandete im Flughafen-Terminal auf Dauer häuslich ein. Viktor kämpft jeden Tag gegen die Tücken der Flughafenbehörde, um an sein Ziel zu gelangen.

Dem querschnittsgelähmten Kriegsveteranen Jake Sully (Sam Worthington) wird die Chance offeriert wieder an einem Einsatz teilzunehmen: Auf dem Planeten

Im Jahr 1988 stirbt die Mutter des kleinen Peter Quill an Krebs. Vor ihrem Tod deutet sie noch an, dass Peters Vater, den er selbst niemals kennengelernt hat, ein „Wesen aus Licht“ gewesen sei, und übergibt ihm ein Geschenk. Als Peter, verzweifelt über das Dahinscheiden seiner Mutter, aus dem Krankenhaus nach draußen läuft, wird er von einem Raumschiff entführt. 26 Jahre später ist aus Peter, der sich inzwischen großspurig Star-Lord nennt, ein Ravager geworden, ein Weltraumplünderer und Schmuggler, der Teil der Bande des Außerirdischen Yondu Udonta ist. Von seinem Leben auf der Erde ist Peter nur sehr wenig erhalten geblieben, darunter das letzte Geschenk seiner Mutter, das er jedoch bis jetzt noch nicht geöffnet hat, sowie ein alter Walkman und eine Kassette mit alten Popsongs, die ihm seine Mutter zusammengestellt hat.

Der Film spielt zwei Monate nach den Ereignissen in Guardians of the Galaxy. Die Guardians haben auf dem Heimatplaneten der Sovereigns, einer selbst-perfektionierten Rasse, den Auftrag angenommen, deren geheiligte Energiezellen vor einem energiefressenden Monster, dem Abilisken, zu schützen. Dafür erhalten sie im Austausch Gamoras Schwester Nebula, die von den Sovereigns gefangen wurde und auf die ein Kopfgeld ausgesetzt ist. Sie führen den Auftrag erfolgreich aus, doch überflüssigerweise stiehlt Rocket heimlich einige der Energiezellen.

Das Raumschiff der Asen, in dem sich Thor, sein Bruder Loki, Bruce Banner und Heimdall befinden, wurde angegriffen. Der Titan Thanos tötete die Hälfte der Asen und ließ die andere Hälfte fliehen. Er foltert nun Thor und droht ihn zu töten, sollte ihm Loki nicht den Raumstein aushändigen. Loki beugt sich und gibt ihm den Tesserakt, in dem sich der Stein befindet. Thor und Hulk gelingt es nicht, Thanos daran zu hindern, mit dem Stein zu entkommen. Daraufhin tötet Thanos sowohl Heimdall, der aber Hulk zuvor noch mit dem Bifröst zur Erde teleportieren kann, als auch Loki, der zuvor vergeblich versucht hat, ihn zu überlisten. Der Raumstein ist der zweite Infinity-Stein, den der Titan in seinen Besitz bringen kann. Den ersten, den Machtstein, hat er bereits vom xandarianischen Nova Corps gestohlen, wobei er die Hälfte der Xandarianer getötet hat. Er schickt seine vier Ziehkinder Cull Obsidian, Ebony Maw, Corvus Glaive und Proxima Midnight nach zwei weiteren Steinen aus, die sich auf der Erde befinden. Daraufhin zer

Nach der Dezimierung durch Thanos befinden sich Tony und Nebula im Schiff der Guardians, der Benatar, auf dem Rückweg zur Erde. Tonys Verletzungen konnten von Nebula versorgt werden, doch nach wenigen Wochen versagt der Antrieb des Schiffes, sie treiben fernab jedweder Zivilisation durchs All und die Nahrungsvorräte und der Sauerstoff gehen zu Neige. Den sicheren Tod vor Augen nimmt Tony mit seinem Iron-Man-Helm eine Abschiedsbotschaft für Pepper auf, wird aber wenig später durch die von der Erde ausgesandte Captain Marvel gerettet. Diese bringt das Schiff sicher zum Avengers-Hauptquartier, wo der völlig abgemagerte Tony und Nebula von Pepper, Steve, Rhodey, Natasha, Thor, Rocket und Bruce empfangen werden.