Cheech und Chong lernen sich kennen, als Chong sich von seinen spießigen Eltern getrennt hat und Cheech mit seinem Wagen über den Highway fährt. Da in Chongs VW Käfer der Kühler eines Rolls-Royce eingebaut ist und er damit liegenbleibt, wartet er als Frau verkleidet darauf, dass ihn jemand mitnimmt.

Während Cheech seiner Arbeit bei einem Filmstudio nachgeht, ist Chong zuhause und belästigt die Nachbarn mit allerlei Lärm. Als Cheech entlassen wird, suchen die beiden dessen Freundin Donna auf, die beim Sozialamt arbeitet. Das Auftreten von Cheech und Chong führt zur Verärgerung von Donnas Vorgesetzten, der die beiden herauswerfen lässt. Später erhält Cheech einen Anruf von Donna. Mit der Aussicht auf ein Stelldichein versucht er Chong aus dem Haus zu komplementieren und beginnt damit, die Wohnung herzurichten.

Cheech und Chong verkaufen aus ihrem Eiswagen heraus kein Speiseeis sondern Marihuana, welches sie aus der Drogenplantage ihres Nachbarn Jimmy abgezweigt haben. Das Geschäft blüht, und die beiden malen sich aus, sich von dem Vermögen eine Tropeninsel zu kaufen. Die Drogenermittler um Sgt. Stedanko sind ihnen jedoch auf den Fersen und Stedanko gelangt an eine Probe des Stoffes. Als er diesen probiert, wird er schnell davon abhängig und beginnt ein eigenartiges Verhalten. Cheech und Chong gelingt die Flucht kurz bevor die Polizei ihr Haus stürmt, die in der Folge den Nachbarn Jimmy verhaftet und dessen Plantage stilllegt. Während sich Stedanko als Nebenwirkung der Drogen langsam in eine Echse verwandelt, bleiben seine Mitarbeiter Det. Drooler und Noodles auf der Fährte Cheech und Chongs.

Cheech und Chong verschlägt es für ein Musikfestival nach Amsterdam. Dort angekommen wartet jedoch eine erste Enttäuschung auf die beiden: Der Veranstalter hat sich mit dem gesamten Budget aus dem Staub gemacht. Doch davon lassen sich die beiden nicht entmutigen. Kurzerhand übernehmen sie die Organisation des gesamten Events. Dabei gehen sie sogar so weit, selbst unter falschem Namen auf der Bühne aufzutreten.

Der Pirat Dotterbart wird wegen Steuerhinterziehung zu einer Haftstrafe verurteilt. Da er vor seiner Inhaftierung einen Goldschatz auf einer entlegenen Insel vergraben und deren Koordinaten selbst unter Folter nicht verraten hat, lässt die Royal Navy seine Haftstrafe auf 140 Jahre anheben, in der Hoffnung, er werde daraufhin ausbrechen und sich auf die Suche nach seinem Schatz machen. Nachdem er von der Erhöhung seiner Strafe erfährt, bricht Dotterbart tatsächlich aus und wird fortan von der Royal Navy verfolgt. Bei seiner Suche nach dem Schatz hilft ihm sein Sohn Dan, der jedoch kein Pirat, sondern ein intellektueller Gärtner ist. Zusammen mit seiner alten Besatzung entführt er ein Schiff und erreicht schließlich die Schatzinsel.

Der Programmierer Paul Hackett trifft in einem Café Marcy Franklin. Sie sprechen über ihr gemeinsames Interesse an Henry Miller. Marcy erzählt Paul, dass sie anschließend eine Freundin, die Bildhauerin Kiki Bridges, besuchen will, und gibt ihm deren Telefonnummer. Paul ruft dort wenig später an und vereinbart noch in derselben Nacht einen Besuch im Studio der Bildhauerin. Unterwegs wird Pauls 20-Dollar-Geldschein durch einen Windstoß aus dem Fenster geweht, so dass er das Taxi nicht mehr bezahlen kann. Dies ist das erste einer langen Reihe von Missgeschicken, die sich ohne Pauls Schuld langsam in einen Albtraum verwandeln.

Die Handlung beginnt fünf Jahre nach dem ersten Teil. Die Ghostbusters wurden, wegen der im Kampf gegen das Böse verursachten Zerstörungen, von der Stadt verklagt, und inzwischen ist es ihnen auch verboten, weitere Tätigkeiten als Geisterjäger durchzuführen. Sie treten nur noch auf Kindergeburtstagen auf, werden dort aber auch nur ausgelacht. Als der Kinderwagen mit dem Baby von Dana Barrett unkontrolliert über die Straßen rollt und dann unvermittelt stehen bleibt, gibt es keine logische Erklärung dafür, also wendet sich Dana an die ehemaligen Geisterjäger. Da offiziell nicht mehr erlaubt, untersuchen diese den Fall heimlich und bohren als Straßenarbeiter verkleidet ein Loch in die 1st Avenue. Dort stoßen sie auf einen unterirdischen Schleimfluss im alten Van-Horne-Tunnel. Da sie jedoch dabei einen Stromausfall in New York verursachen, landen sie erst einmal vor Gericht.

Die Brüder Richard und Seth Gecko sind nach einem Gefängnisausbruch und einem Bankraub, bei dem etliche Menschen starben, mit drei Frauen als Geiseln auf der Flucht nach Mexiko, das FBI und die texanische Polizei dicht auf ihren Fersen. Während Seth seine Emotionen im Griff hat, zeigt sich Richard als cholerischer, verhaltensgestörter Sexualverbrecher. Als sie unterwegs einen Getränkeladen aufsuchen, um eine Straßenkarte zu kaufen, ermordet Richard unnötig einen weiteren Texas-Ranger, wonach beide auch den Verkäufer töten. Richard wird dabei die Hand durchschossen und zwei der Geiseln können entkommen.

Der früher erfolgreiche Golfspieler Roy McAvoy lebt in Texas vom Golfunterricht. Eines Tages wendet sich die Psychologin Dr. Molly Griswold an ihn. Sie will Golfspiel lernen, um ihren Freund David Simms zu beeindrucken. Simms und McAvoy waren einst sportliche Rivalen.

Da ihre Tochter Blair in diesem Jahr um die Weihnachtszeit nicht zu Hause ist, weil sie dem Friedenscorps beigetreten ist, beschließt das Elternpaar Krank, den lokalen Weihnachtsbräuchen zum Trotz, das Fest ausfallen zu lassen und mit dem gesparten Geld eine Kreuzfahrt in die Karibik zu unternehmen. Diese Weihnachtsflucht ist für ihre Nachbarn allerdings ein großer Frevel. Als Blair plötzlich für die Weihnachtstage ihre Rückkehr ankündigt, bleiben dem Ehepaar nur wenige Stunden Zeit, um ein perfektes Fest für sie zu organisieren. Mit Hilfe der Nachbarschaft gelingt schließlich eine perfekte Weihnachtsparty.