Der Film beginnt mit einer Feier, die bei Jim Lovell stattfindet. Gespannt verfolgt man im Fernsehen, wie Neil Armstrong während der Mission Apollo 11 als erster Mensch den Mond betritt. Lovell selbst war bei der Mission Apollo 8 dabei, bei der erstmals ein bemanntes Raumfahrzeug in eine Mondumlaufbahn gebracht wurde. Inzwischen wurde er zum Kommandanten ernannt und ist mit seiner Crew, die aus dem Lunarmodul-Piloten Fred Haise und dem Kommandokapsel-Piloten Ken Mattingly besteht, für die Mission Apollo 14 vorgesehen. Jedoch erfahren die drei schon bald, dass sie bereits bei der Mission Apollo 13 zum Mond fliegen werden, da der ursprüngliche Kommandant Alan Shepard an einer Mittelohrentzündung erkrankt ist und man deshalb beschlossen hat, die gesamte Crew gegen Lovells Crew auszutauschen.

In einer verregneten amerikanischen Großstadt bereitet sich Detective Lt. William Somerset nach vielen Dienstjahren auf die Pensionierung vor. In der letzten Woche wird ihm sein Nachfolger Detective David Mills als Partner zugewiesen. Mills ist mit seiner Frau Tracy in die Stadt gezogen. Er hat schon bei der Mordkommission gearbeitet, zeigt sich aber gegenüber Somerset zunächst ehrgeizig und arrogant. Mills und Somerset ermitteln an einem Tatort, an dem ein krankhaft fettleibiger Mann in seinem Haus anscheinend zu Tode gefüttert wurde. Handgelenke und Füße sind mit Draht zusammengebunden, und unter dem Tisch befindet sich ein Eimer mit Erbrochenem. Die Obduktion ergibt, dass der Mann essen musste, bis er im wahrsten Sinne „platzte“, also an inneren Blutungen starb.

Während im Vatikan gerade der verstorbene Papst zu Grabe getragen und sein Fischerring traditionsgemäss zerschlagen wird, gelingt der Atomphysikerin Vittoria Vetra und ihrem Kollegen Silvano am CERN in Genf ein wissenschaftlicher Durchbruch, indem sie durch eine Kollision im Large Hadron Collider erstmals Antimaterie herstellen. Doch kurz darauf muss sie schockiert feststellen, dass Silvano ermordet und ein Behälter mit Antimaterie, der eine enorme Sprengkraft besitzt, gestohlen wurde. Ein Vertreter des Vatikans berichtet dem Symbologen Robert Langdon an der Universität Harvard von einer Botschaft der Illuminati, welche die vier favorisierten Kardinäle der Papstwahl entführt haben und mit der Zerstörung des Vatikans drohen. Langdon und Vetra kommen nach Rom, um dem Vatikan als Experten zu helfen.

Der ehemalige FBI-Agent und beinamputierte Will Sawyer lebt mit seiner Familie in dem mit 240 Etagen höchsten Wolkenkratzer Hongkongs. Der Wolkenkratzer selbst ist bekannt als „The Pearl“ und gilt als sicherster Wolkenkratzer in der Gegend. Trotz der Risiken, die von Sawyer, dem Sicherheitschef des Gebäudes, hervorgehoben werden, bestehen seine Chefs darauf, dass es undurchdringlich ist. Kurz darauf wird das Gebäude von Terroristen angegriffen und Sawyer gezwungen, Maßnahmen zu ergreifen. Durch den Angriff bricht ein Feuer in der 96. Etage aus.