Der Film besteht aus vier ineinander verwobenen Handlungssträngen, die jeweils durch das Thema der menschlichen Intoleranz verbunden sind. Es wird gezeigt, welche schrecklichen Folgen die Intoleranz in allen Formen in der Menschheitsgeschichte schon von jeher hatte. Die einzelnen Zeiten sind symbolisch durch die Gestalt einer „ewigen Mutter“, nach einer Vorlage von Walt Whitman, die beständig eine Wiege schaukelt, verknüpft. Immer schneller wird im Verlaufe des Filmes zwischen den einzelnen Episoden des Filmes gewechselt.

Lloyd ist ein alkoholkranker Arzt, der auf den Marquesas für die Rechte der Ureinwohner eintritt. Der skrupellose Geschäftsmann Sebastian lässt Eingeborene nach Perlen tauchen. Dabei kommt es zu Unglücksfällen, die Lloyd behandeln will. Sebastian will die Behandlung verhindern, wird aber von Lloyd k.o. geschlagen. Als Lloyd auf einem Schiff Anzeichen von Beulenpest erkennt, will er das Schiff niederbrennen lassen. Er wird niedergeschlagen und auf das Schiff gebracht, das nun steuerlos auf das offene Meer treibt.

Rechtsanwalt James Davis, der gerade die uninteressante Anfrage eines Klienten abgelehnt hat, empfängt seinen Freund Buchanan vom FBI. Dieser schlägt ihm vor, sich auch beim FBI zu bewerben, doch Davis lehnt zunächst ab. Später ist Buchanan im Begriff, ein Mitglied einer Gangsterbande festzunehmen, wird jedoch hinterrücks von einem Komplizen erschossen. Als Davis davon erfährt, ist er fest entschlossen, zum FBI zu gehen, um so die Gangster, von denen er einige aus seiner Jugend kennt, zur Strecke zu bringen.

Der berühmte Hollywood-Komödienregisseur John L. Sullivan ist seines Genres überdrüssig und möchte neue Wege beschreiten. In einem sozialkritischen, dem Realismus verpflichteten Film mit dem Arbeitstitel O Brother, where art thou? will er das Elend der Ärmsten der Gesellschaft ungeschminkt auf die Leinwand bringen. Zum Entsetzen seiner Produzenten und alle Warnungen seines Butlers in den Wind schlagend, schlüpft er in ein schäbiges Outfit und zieht mit 10 Cent in den Taschen los, um das raue Landstreicher-Leben am eigenen Leib zu erfahren. Dies erweist sich allerdings als schwierig, da die PR-Abteilung des Studios ihm zunächst in einem mit allen Schikanen ausgestatteten Wohnmobil dicht auf den Fersen bleibt. Später findet er als Tagelöhner Unterbringung und Verpflegung im Farmhaus zweier einsamer, älterer Schwestern, von denen die eine so übermäßig an ihm interessiert ist, dass bald nur noch die Flucht hilft.

Captain Rick Leland von der US-Küstenartillerie wird 1941 wegen Diebstahls unehrenhaft aus der Armee entlassen. Auch die kanadische Armee lehnt seine Bewerbung ab. Um gegen die Japaner kämpfen zu können, will er sich den Chinesen unter Chiang Kai-shek anschließen. Dazu geht er in Halifax an Bord eines japanischen Schiffes, der „Genoa Maru“, um mit ihr durch den Panamakanal nach China zu reisen. An Bord begegnet Leland der attraktiven Kanadierin Alberta Marlow sowie dem Soziologen Dr. Lorenz. Der Wissenschaftler bewundert die Japaner und ist daher auf den Philippinen, wo er wohnt, nicht beliebt. Leland macht ihm klar, dass er die Japaner hasst und sie bekämpfen wird. Bei einem Zwischenstopp in New York trifft Leland Colonel Hart, einen Nachrichtenoffizier, dem er sich als loyaler Amerikaner zeigt.

Casablanca während des Zweiten Weltkriegs: Frankreich ist von der deutschen Wehrmacht erobert und teilweise besetzt, nicht dagegen das französische Protektorat Marokko, das zu Französisch-Nordafrika gehört und damit durch das Vichy-Regime verwaltet wird. Viele fliehen nach Casablanca, um dort einen Flug ins neutrale Lissabon zu ergattern, von wo aus sie hoffen, weiter nach Amerika gelangen zu können. Die meisten der Flüchtlinge gelangen allerdings nicht über Casablanca hinaus, da der französische Polizeichef Capitaine Louis Renault mit den Deutschen zusammenarbeitet.

Während des amerikanischen Bürgerkriegs wird der Soldat Mike McComb aus der Armee entlassen, wenn er gegen Befehle verstößt, um zu verhindern, dass die Konföderierten die eine Million Dollar stehlen, die er bewacht, indem er das Geld verbrennt. Nachdem er von den Bürgern öffentlich gedemütigt worden war, beschlagnahmten er und sein Freund 'Pistol' Porter Spielgeräte und machten sich auf den Weg nach Silver City, Nevada , um einen Salon und eine Spielhalle zu eröffnen . Auf dem Weg nach St. Joseph lernt Mike Georgia Moore kennen, eine schöne, ernsthafte Frau, die mit ihrem Ehemann Stanley die Silver River Mine betreibt und derzeit alle verfügbaren Wagen für den Transport der erforderlichen Bergbaumaschinen anstellt.

Nach Ende des Zweiten Weltkrieges besucht der entlassene US-Offizier Frank McCloud James und Nora Temple, den Vater und die junge Witwe eines gefallenen Soldaten aus seiner Einheit. Nora und ihr Schwiegervater betreiben ein Hotel auf der Florida vorgelagerten Insel Key Largo. Das Hotel wurde von einer Gruppe von Gästen in Beschlag genommen, die sich als der ehemalige Gangsterboss Johnny Rocco und seine Handlanger entpuppen. Rocco wartet auf das Eintreffen des „Geschäftspartners“ Ziggy, um anschließend nach Kuba zurückzukehren, da er vor Jahren als „unerwünschte Person“ aus den USA ausgewiesen wurde. Trotzdem plant er, erneut in den USA eine Organisation wie vor dem Weltkrieg aufzubauen.

Die USA nach dem Bürgerkrieg. Die texanische Stadt Dallas wird von den Marlow-Brüdern Will, Cullen und Bryant terrorisiert. Der Rancher Felipe Robles veranlasst, dass ein US-Marshal in die Stadt geschickt wird, nachdem die Brüder Rinder von seiner Weide gestohlen haben. Als Marshal wird der unerfahrene Martin Weatherby nach Dallas geschickt.