Christopher McCandless ist ein 22-jähriger Student aus wohlhabender Familie aus einem reichen Vorort von Washington, D.C., der nach dem Abschluss seines Geschichts- und Anthropologiestudiums an der Emory University in Atlanta im Sommer 1990 eine zweijährige Reise durch die USA wegen Problemen in und mit seiner Familie beginnt, die ihn schließlich in die Wildnis Alaskas führt. Nachdem er sich von materiellem Besitz losgesagt und seine Ersparnisse in Höhe von 24.000 US-Dollar der Hilfsorganisation Oxfam gespendet hat, macht er sich anfangs in seinem Nissan Sunny und später zu Fuß mit einem Rucksack unter dem Pseudonym „Alexander Supertramp“ auf die Reise nach Fairbanks nahe dem nördlichen Polarkreis, um sich den Herausforderungen eines einfachen Lebens fernab der Zivilisation zu stellen.

Die 17-jährige Bella Swan zieht vom sonnigen Phoenix in Arizona zu ihrem Vater Charlie ins verregnete Forks an der Küste von Washington, damit ihre Mutter Renée mehr Zeit für sich und ihren neuen Ehemann Phil, einen Baseballspieler, hat. In Forks findet Bella schnell neue Freunde und – sehr zu ihrer Verlegenheit – auch einige Jungen, die schon bald um ihre Aufmerksamkeit wetteifern. Doch besonders fällt ihr der geheimnisvolle Edward Cullen auf, der sie sehr abweisend behandelt. Auch seine Adoptivgeschwister Alice, Emmett, Jasper und Rosalie scheinen unnahbar zu sein. Bei einem späteren Zusammentreffen ist er anfänglich nett zu ihr, lässt sie später jedoch wieder ohne ein Wort stehen. Bei einem Autounfall auf dem Schulparkplatz wird Bella nur durch Edwards erstaunlich schnelle Reaktionsfähigkeit und Kraft gerettet. Stutzig geworden, fordert sie eine Erklärung von ihm. Er weicht ihrer Frage jedoch aus und überlässt es ihr, die Antwort zu finden.

Sommer 1987: James Brennan hat gerade das Oberlin College absolviert. Am Ende der Abschlussfeier macht seine Freundin mit ihm Schluss – nach Meinung seiner Freunde, weil er ihr offenbart hat, dass er noch „Jungfrau“ ist. Seine Eltern können ihm die zum Abschluss geschenkte Reise nach Europa nicht bezahlen, da sein Vater einen schlechter bezahlten Job annehmen musste. Aufgrund des Jobwechsels können seine Eltern ihm zudem die Ausbildung an der Columbia University nicht bezahlen. James zieht mit seinen Eltern um, beginnt mit der Jobsuche und wird schließlich im Adventureland, einem lokalen Vergnügungspark in seiner Heimatstadt Pittsburgh, eingestellt, wo er einen der Stände betreut. James’ Unzufriedenheit mit seiner schlecht bezahlten Arbeit ändert sich erst, als er seine neue Kollegin Emily „Em“ Lewin kennenlernt, die ihn auf eine Party einlädt. Sie war früher mit Mike Connell, einem Teilzeitmusiker und Mitarbeiter James’, zusammen.

Bella und ihr Freund Edward Cullen, ein Vampir, stehen kurz vor ihrem Abschluss an der Forks High School. Bella sieht dem bevorstehenden Ereignis mit gemischten Gefühlen entgegen. Einerseits soll sie von Carlisle, wie vereinbart, in einen Vampir verwandelt werden; andererseits fällt ihr der baldige Abschied von ihrer menschlichen Familie und ihren Freunden, für die es keinen Platz mehr in ihrem neuen, gefährlichen Leben geben wird, sehr schwer. Edward versucht, sie weiterhin davon zu überzeugen, ein Mensch zu bleiben, doch Bella bleibt unnachgiebig. Einen weiteren Streitpunkt zwischen den beiden stellt Jacob Black dar, ein Werwolf und Todfeind der Vampire, der nach Edwards Rückkehr aus Italien den Kontakt zu Bella abgebrochen hat.

Zu Beginn des Films heiratet die sterbliche Bella den Vampir Edward. Auf der Feier kommt es zwischen Edward und dem Werwolf Jacob zu einer heftigen Auseinandersetzung, nachdem er als letzter davon erfährt, dass Bella noch als Mensch mit ihrem Ehemann schlafen wird. Nach der Feier brechen Edward und Bella zu ihren Flitterwochen auf einer Insel nahe der Küste von Rio de Janeiro auf. Trotz des Risikos, Bella dabei schwer zu verletzen oder gar zu töten, schlafen die beiden in der ersten Nacht miteinander. Kurz darauf stellt Bella fest, dass sie schwanger ist. Allerdings sind trotz des frühen Stadiums bereits Bewegungen des Fötus zu spüren. Die beiden reisen unverzüglich ab und Edward plant den Fötus mit Carlisles Hilfe abzutreiben. Bella spürt jedoch inzwischen eine Verbindung zu dem Baby und wendet sich hilfesuchend an Rosalie.

Der junge ambitionierte Autor Sal Paradise lernt kurz nach dem Tod seines Vaters den lebenshungrigen Dean Moriarty kennen. Beide freunden sich an und wenig später brechen sie gemeinsam zu einem Roadtrip gen Westen auf. Stets die nächste Etappe vor Augen kosten beide den Rausch des Lebens voll aus und begeben sich auf die Suche nach Freiheit und der wahren Liebe. Berauscht vom bloßen Sein genießen sie die unendliche Weite der Landschaft und ihr Leben mit Drogen, Sex, Jazz und kühnen Gedanken. Während ihres Roadtrips machen sie neue Bekanntschaften, kehren aber auch bei alten Freunden ein. Zu diesen gehören Deans Liebschaften Marylou und Camille, der philosophische Carlo Marx, Old Bull Lee und seine Ehefrau Jane.

Der Film setzt die Handlung vom Ende seines Vorgängers Breaking Dawn – Bis(s) zum Ende der Nacht – Teil 1 nahtlos fort. Auf ihrer ersten Jagd beweist die neugeborene Vampirin Bella eine ungewöhnliche Fähigkeit zur Selbstbeherrschung, indem sie einen Puma einem leicht verletzten Bergsteiger vorzieht. Anschließend begegnet sie Jacob, der sich auf ihre Tochter Renesmée geprägt hat, was Bella aber noch nicht weiß. Als sie zum ersten Mal ihre Tochter Renesmée sieht, erfährt sie, dass diese ungewöhnlich schnell wächst und die besondere Gabe besitzt, mit Personen mittels Berührung zu kommunizieren und so ihre Gedanken zu offenbaren. Als Jacob Bella gesteht, dass er auf ihre Tochter geprägt wurde, kommt es zu einer heftigen Auseinandersetzung zwischen den beiden. Sie vertragen sich jedoch kurz darauf wieder.

Mit Anfang 50 bemerkt die anerkannte Linguistin Dr. Alice Howland erste Veränderungen an sich. Sie leidet gelegentlich an Schwierigkeiten bei der räumlichen Orientierung und vergisst während ihrer Vorträge einzelne Begriffe. Daraufhin lässt sie sich in einer Klinik testen und vertraut ihrem Mann John, der sie zu beruhigen versucht, kurz vor der Bekanntgabe der Ergebnisse ihre Ängste an. Die neurologische Untersuchung fördert zu Tage, dass Alice unter einer erblichen, früh einsetzenden Form der Alzheimer-Krankheit leidet. Diese Diagnose schockiert nicht nur sie und ihren Mann, sondern auch die drei gemeinsamen Kinder Lydia, Tom und Anna. Bei einem Test stellt sich heraus, dass die älteste Tochter Anna, die gerade mit Zwillingen schwanger ist, das Alzheimer-Gen geerbt hat. Tom ist nicht betroffen, Lydia entscheidet sich gegen einen Test.