Während im Vatikan gerade der verstorbene Papst zu Grabe getragen und sein Fischerring traditionsgemäss zerschlagen wird, gelingt der Atomphysikerin Vittoria Vetra und ihrem Kollegen Silvano am CERN in Genf ein wissenschaftlicher Durchbruch, indem sie durch eine Kollision im Large Hadron Collider erstmals Antimaterie herstellen. Doch kurz darauf muss sie schockiert feststellen, dass Silvano ermordet und ein Behälter mit Antimaterie, der eine enorme Sprengkraft besitzt, gestohlen wurde. Ein Vertreter des Vatikans berichtet dem Symbologen Robert Langdon an der Universität Harvard von einer Botschaft der Illuminati, welche die vier favorisierten Kardinäle der Papstwahl entführt haben und mit der Zerstörung des Vatikans drohen. Langdon und Vetra kommen nach Rom, um dem Vatikan als Experten zu helfen.

Micky Ward ist ein eher erfolgloser irisch-amerikanischer Boxer aus Lowell (Massachusetts). Er stammt aus der Arbeiterklasse und dort heißt es „anpacken“. So konzentriert er sich auf den Sport und verbringt jede freie Minute im Boxring. Dabei wird er von seiner Mutter Alice, die ihn managt, und von seinem älteren Halbbruder Dicky Eklund, der ihn trainiert, unterstützt. Dicky, der einst selbst Boxer war und einen Knock Down während eines live von HBO übertragenen Kampfes gegen Sugar Ray Leonard landete, stieg unter dem Spitznamen The Pride of Lowell (englisch für Der Stolz von Lowell) zur lokalen Bekanntheit auf.

Der Kriminelle Mickey Cohen kontrolliert in den späten 1940er Jahren die Unterwelt von Los Angeles und schützt sich und seine Leute durch Bestechung von Polizisten und Richtern vor Strafverfolgung. Daher beschließt der Polizeichef von Los Angeles, Bill Parker, Cohens Aktivitäten die wirtschaftliche Basis zu entziehen, indem er seine Betriebe und Geschäfte gewaltsam zerstören lässt, ohne dass seine Behörde damit in Verbindung gebracht werden kann. Für diesen geheimen Auftrag wählt er mit Detective Sergeant John O’Mara, eigentlich Ermittler beim Morddezernat, einen durchsetzungsstarken und unbestechlichen Beamten aus, der bereits im Zweiten Weltkrieg in einer geheim operierenden Spezialeinheit gedient hat. Dieser akzeptiert den Auftrag pflichtbewusst, trotz der Schwangerschaft seiner Frau, und rekrutiert eine kleine, schlagkräftige Truppe von wenigen Polizisten mit speziellen Kenntnissen und Fähigkeiten unter seinem Kommando.

Der Film beginnt damit, dass ehemals Vertraute von „Whitey“ Bulger und Mitglieder der Winter Hill Gang vor dem FBI aussagen, um als Kronzeugen Strafmilderung zu erhalten. Der irischstämmige James „Whitey“ Bulger (auch Jimmy) ist Anführer der Winter Hill Gang, einer kleineren kriminellen Bande, die im südlichen Boston in den späten 1970er und frühen 1980er Jahren Geld mit Drogenhandel, Erpressung, Glücksspiel, Schutzgeld, Kidnapping und Mord verdient. Die Gang agiert mit großer Brutalität und Kompromisslosigkeit gegen Widersacher (auch intern) und rivalisiert mit der italienischen Mafia La Cosa Nostra im nördlichen Boston. Unter den Bürgern im sozial schwachen Teil Bostons wird Bulger, der leicht psychopathische Züge aufweist, jedoch geachtet und gemocht. Gleichzeitig ist Bulger ein fürsorglicher Familienvater, der gemeinsam mit seiner Frau einen Sohn großzieht. Sein jüngerer Bruder William „Billy“ Bulger ist ein erfolgreicher Politiker im Bundesstaat Massachusetts.

Nick Fury und Maria Hill begeben sich in das Städtchen Ixtenco in Mexiko, dessen Einwohner von einem energiereichen Zyklon berichtet haben, der ein Gesicht getragen haben soll und hier vieles zerstört hat. Eine unbekannte Person stößt zu ihnen, die ihnen hilft, die Kreatur zu bekämpfen.

Aus einem Hochsicherheitsgefängnis in Mexiko bricht, mithilfe von ihrem Sohn Armando, die lebenslänglich verurteilte Witwe des Bosses des Aretas-Kartells Isabel, mit dem Spitznamen „La bruja“ (die Hexe) aus. Sie beide schwören Rache und eröffnen zusammen Jagd auf die Schlüsselfiguren, die für die Zerschlagung des Kartells mit verantwortlich waren. Unter ihnen ist auch Detective Mike Lowrey, der damals als Undercover-Agent erheblich zur Festnahme von Isabel beitrug. Armando findet das Geheimversteck seines Vaters mit mehreren Millionen US-Dollar und heuert für diese Mission den Gangster Zway-Lo und seine Gang an. Bei der Party zur Geburt von Marcus Burnetts erstem Enkelsohn, der nun den Dienst quittieren will, um sich ganz seiner Familie zu widmen, verletzt Armando Mike schwer mit mehreren Schüssen, trotz des Befehls seiner Mutter, ihn als letzten zu töten.

Bei einem Terroranschlag auf die Kiewer Oper greift eine Geheimtruppe mit vier CIA-Agenten ein, die sich als Angehörige der ukrainischen Spezialeinheit KORD (КОРД) tarnen. Sie befreien einen Informanten und stellen ein Objekt sicher, auf das es auch die Terroristen abgesehen haben. Einer der Agenten tauscht mit dem Informanten die Rolle. Als sie die im Opernsaal verteilten Sprengsätze der ukrainischen Spezialeinheit einsammeln, kommt ihnen ein unbekannter Schütze mit einer auffälligen roten Schnur an der Ausrüstung zu Hilfe, der eine Kugel in der Zeit zurückzubewegen scheint. Nach dem Einsatz werden der namenlose Protagonist und der falsche Informant von russischen Söldnern überwältigt und, da sie nicht die wahre Zielperson überbringen, gefoltert. Der Protagonist weigert sich zu reden und schluckt eine vermeintliche Selbstmordkapsel.