Im Jahr 1977 in Los Angeles kommt die bekannte Pornodarstellerin „Misty Mountains“ bei einem Autounfall ums Leben. Es ist nicht eindeutig geklärt, ob es sich um einen Unfall handelt oder um einen Mord. Mrs. Glenn, Mistys Tante, beauftragt den Privatdetektiv Holland March, ihre Nichte zu finden. Sie behauptet, ihre Nichte zwei Tage nach dem Unfall in deren Haus gesehen zu haben. March geht jedoch davon aus, dass es sich nicht um die Verstorbene, sondern um Amelia Kutner handelt, die ihr ähnlich sieht.

Im Los Angeles der Gegenwart leben der Pianist Sebastian und die angehende Schauspielerin Mia. Sebastian verehrt Jazzlegenden wie Bud Powell und Thelonious Monk und träumt davon, seinen eigenen Jazzclub zu eröffnen. Sein Geld verdient er jedoch mit Gelegenheitsjobs als Keyboarder oder Restaurant-Pianist. Mia liebt das Kino und versucht in Hollywood Fuß zu fassen. Während sie sich erfolglos von Vorsprechen zu Vorsprechen hangelt, jobbt sie in einem Café auf dem Warner-Bros.-Studiogelände.

Im Jahr 2028 ist Los Angeles nach zahlreichen Aufständen nicht mehr wiederzuerkennen. Dort steht auch das berüchtigte „Hotel Artemis“, ein geheimes Krankenhaus für Verbrecher. Alle Patienten erhalten bei der Aufnahme den Namen des Zimmers, in dem sie untergebracht sind, als Codenamen. Auch sonst gelten strikte Regeln, unter anderem werden Patienten nur aufgenommen, wenn noch Zimmer frei sind, und es darf niemand innerhalb der Mauern getötet werden. Im Laufe der Nacht erfährt die einzig vorhandene Krankenschwester jedoch, dass ein Patient vorhat, einen anderen zu ermorden.