Der Film beginnt und endet in einem Verhörzimmer der Polizei. Seymour („Sy“) Parrish erzählt einem Polizisten die Geschichte, die zu seiner Verhaftung führte. Der Foto-Entwickler arbeitet schon seit Jahren in der Fotoabteilung einer Supermarkt-Filiale („SavMart“), nimmt dort die Fotofilme der Kunden an, die im Hinterzimmer des Ladens binnen einer Stunde entwickelt werden. Besonders angetan hat es ihm die Familie Yorkin, deren Fotos er seit der Geburt ihres Sohnes Jake neun Jahre zuvor für sie entwickelt und deren Mutter Nina zu seinen Stammkunden gehört. In seinen Vorstellungen sieht sich Sy als Teil der Familie Yorkin, ohne jemals engen Kontakt mit der Familie gehabt zu haben.

Der Unsympath und Fitnessnarr White Goodman ist der Betreiber der erfolgreichen und modernen Fitness-Studio-Kette „Globogym“. Seinen liebenswerten Konkurrenten Peter La Fleur, Betreiber des eher gemütlichen Fitness-Studios „Average Joe’s“ (entspricht dem deutschen „Otto Normalverbraucher“), plagen dagegen große Hypothekenschulden. Das Studio von La Fleur würde durch einen anberaumten Zwangsverkauf an Goodman übergehen. Die Mitglieder von „Average Joe’s“ kämpfen jedoch um ihr geliebtes Studio, wenn auch mit mäßigem Erfolg, etwa durch halbnacktes Autowaschen. Schließlich stoßen sie auf die Anzeige eines Dodgeball-Turniers, auf dessen Gewinn 50.000 $ ausgesetzt sind und mit dem der Verkauf verhindert werden könnte. Sie beschließen daher, an dem Turnier teilzunehmen, um mit dem Gewinn das Studio zu retten.

Der Film beginnt mit einer Szene aus dem Jahr 1939 und zeigt von der US-Regierung durchgeführte Experimente, mit denen der Einfluss von Marihuana auf Menschen untersucht wird. Da die Testperson den Konsum sichtlich genießt und einen Vorgesetzten unter dem Einfluss der Droge in Rage versetzt, deklariert dieser die Droge als illegal. Vom Rückblick wechselt die Geschichte in die Gegenwart, zum Gerichtszusteller und starken Marihuanakonsumenten Dale Denton. Er besucht den Marihuana-Dealer Saul Silver und erhält von ihm eine seltene Marihuanasorte namens Ananas Express.