Die Eltern des 13-jährigen Corey Woods und seines autistischen 9-jährigen Bruders Jimmy sind geschieden. Corey begibt sich auf die Reise nach Los Angeles, wo er in einem Wettbewerb der Videospieler starten will. Er nimmt Jimmy mit, der als ein Naturtalent gilt und ihm beim Spielen helfen soll. Die Mutter der Jungen beauftragt den Privatermittler Putnam mit der Suche. Unterwegs lernen die Jungen die 13-jährige Haley kennen, die sie fortan begleitet. Sie fordert für ihre Hilfe die Hälfte des Preisgeldes von 50.000 Dollar. Die Jugendlichen starten und kommen ins Finale, in dem das Spiel Super Mario Bros. 3 gespielt wird, das hier zum ersten Mal außerhalb Japans vorgestellt wurde.

Alf befindet sich seit Jahren auf der Edmonds Air Force Base in Gefangenschaft und muss sich seltsame Tests durch das Militär gefallen lassen. Von den Tanners wurde er getrennt. Die Familie wurde von Colonel Gilbert Milfoil vor die Wahl gestellt, am Südpol (im englischen Original Island) oder in der Sahara (im englischen Original Mosambik) zu leben, und hat sich für eine Zukunft am Südpol entschieden. Während Captain Dr. Rick Mullican und Major Dr. Melissa Hill nun die Freilassung Alfs fordern, ist Milfoil, insbesondere durch die traumatischen Erfahrungen seiner Mutter in der Kindheit, darauf bedacht, Alf auszuschalten, um ihn als mögliche Gefahrenquelle von der Menschheit fernzuhalten. Daher beauftragt er Second Lieutenant Harold Reese, Medikamente zu besorgen, um Alf zu töten.

Ein englisches Schiff findet mitten auf dem Meer zwischen den Trümmern eines anderen Schiffs den im Wasser treibenden Jungen Will Turner. Um seinen Hals trägt er ein Medaillon. Als Will an Bord geholt wird, entdeckt Elizabeth Swann, die etwa gleichaltrige Tochter des englischen Gouverneurs der Insel Port Royal, das Medaillon. Da darauf ein Totenkopf abgebildet ist, fürchtet sie, Will sei ein Pirat und man könne ihn am Medaillon als solchen erkennen. Sie nimmt deshalb das Goldstück heimlich an sich.

Die Filmhandlung beginnt während der Hochzeitsfeier von Elizabeth Swann und Will Turner in Port Royal. Noch bevor sich beide das Ja-Wort geben können, werden Elizabeth und Will von Lord Cutler Beckett, einem hochrangigen Repräsentanten der Britischen East-India Trading Company, verhaftet. Beide verhalfen im ersten Teil dem Piraten Captain Jack Sparrow zur Flucht, weshalb sie jetzt gehängt werden sollen. Elizabeths Vater, Gouverneur Weatherby Swann, ist machtlos. Beckett verspricht, Elizabeth und Will nicht zu bestrafen, wenn Will ihm Jacks Kompass beschafft. Dieser zeigt stets in Richtung des vom Kompassträger meistgewünschten Objektes.

Will Turner, Elizabeth Swann und Hector Barbossa wollen den Piraten Captain Jack Sparrow befreien, der im vorigen Film von einem Riesenkraken in die Unterwelt gezogen worden war. Um ihn zu finden, benötigen sie eine besondere Karte, die sie in das Reich der Toten führen soll. Sie erhoffen sich, dieses in Singapur von dem Piraten Sao Feng zu erhalten, ferner erbitten sie von ihm ein Schiff sowie eine Crew, um die Reise antreten zu können. Sao Feng jedoch gibt sich zunächst stur. Will, der insgeheim das Ziel verfolgt, seinen Vater mit Hilfe der Black Pearl zu befreien, gelingt es jedoch, die benötigten Dinge auszuhandeln.