Dave Toschi und Bill Armstrong leiten beim San Francisco Police Department (SFPD) die Ermittlungen in mehreren Mordfällen, die alle von einer Person begangen wurden, die sich Zodiac nennt. Er schickt handschriftlich verfasste Briefe mit Hinweisen und Details, die nur der Mörder und die Polizei wissen können, an mehrere Zeitungen in San Francisco, darunter auch an den San Francisco Chronicle. Der charismatische Journalist Paul Avery und der 24-jährige Karikaturist Robert Graysmith beginnen damit, Recherchen anzustellen. Nach einigen weiteren angekündigten Morden nimmt Zodiac öffentlich Kontakt zum Star-Anwalt Melvin Belli auf, dessen Versuche, den Täter zur Aufgabe zu bewegen, nicht von Erfolg gekrönt sind. Zwar haben die Polizisten Toschi und Armstrong nach einiger Zeit einen Hauptverdächtigen namens Arthur Leigh Allen, allerdings stimmen weder die Handschrift noch die Fingerabdrücke überein, sodass Allen aus der Untersuchungshaft entlassen werden muss.

Nick und Amy Dunne scheinen nach außen hin eine perfekte Ehe zu führen. Amy besitzt mehrere Auszeichnungen von Elite-Universitäten; ihre Psychotherapeuten-Eltern vermarkteten sie einst erfolgreich als Wunderkind und Kinderbuchfigur „Amazing Amy“. Als anfangs erfolgreiche Journalisten in New York wurden Nick und Amy durch die Krise der Printmedien jedoch arbeitslos und zogen in Nicks Heimat, die Kleinstadt North Carthage in Missouri, um Nicks Zwillingsschwester Margo bei der Pflege ihrer krebskranken Mutter zu helfen. Nach deren Tod betreibt Nick mit Margo eine kleine Bar in der Stadt; Amy ist nun eine kinderlose Hausfrau.