Im Jahr 1926 erreicht der exzentrische Magizoologe Newt Scamander per Schiff die Stadt New York. Er kommt mit seinem verwitterten Koffer nach Amerika, in den mehr hineinpasst, als man im ersten Moment vermuten möchte. So befindet sich darin eine ganze Sammlung seltener und als gefährlich angesehener magischer Kreaturen, die Newt auf seinen Reisen rund um den Globus finden konnte, darunter auch ein Niffler und seine Bowtruckles. Newt ist nach Amerika gekommen, um seinen Donnervogel Frank, den er in Ägypten aus den Fängen von Tierhändlern gerettet hat, zurück nach Arizona zu bringen, wo sein natürlicher Lebensraum ist. Hiernach will er zurück nach England, um dort sein Buch Phantastische Tierwesen und wo sie zu finden sind zu beenden, in dem er beschreibt, warum man solche Tierwesen schützen sollte.

Nachdem A.A. Milne (Domhnall Gleeson) im Ersten Weltkrieg gedient hat, kehrt er zu seiner Frau Daphne (Margot Robbie) zurück. Wenig später kommt ihr Sohn Christopher Robin (Will Tilston) zur Welt. Der kleine Junge liebt es, mit seinen Stofftieren zu spielen, zu denen auch ein Teddybär mit Namen Winnie Puuh, ein kleines Schweinchen, ein Tiger und ein Esel zählen. Da Milne ihm dabei oft Gesellschaft leistet, wird der Schriftsteller schon bald zu einem neuen Buch inspiriert, in dem Christopher Robin und seine Plüschfreunde im Mittelpunkt der Geschichte stehen. Das neue Werk wird zu einem riesigen Erfolg und von fast jedem Kind in Großbritannien innig geliebt. Doch der Ruhm hat auch seine Schattenseiten und die kleine Familie samt Christophers Nanny Olive (Kelly Macdonald) muss lernen, damit umzugehen.