Während eines Truckfestivals bieten die steinreichen texanischen Reifenhändler „Big“ und „Little Enos Burdette“ dem Trucker „Bandit“ eine Wette an. Für 80.000 Dollar soll dieser 400 Kisten Coors-Bier, das aufgrund lebensmittelrechtlicher Bestimmungen über die Haltbarkeit von Bier östlich des Mississippi nicht verkauft werden darf, innerhalb von 28 Stunden von Texarkana im US-Bundesstaat Texas nach Atlanta im US-Bundesstaat Georgia schmuggeln. Bandit nimmt die Herausforderung an und überredet seinen Freund Cledus, genannt „Schneemann“, ihm zu helfen. Schneemann fährt den Truck, einen Kenworth W-900, während Bandit in einem TransAm versucht, die Polizei von dem Truck und seiner illegalen Ladung abzulenken.

Alle zwei Jahre findet in den Vereinigten Staaten ein berüchtigtes illegales Autorennen von Küste zu Küste, von Connecticut nach Kalifornien, statt – der sogenannte Cannonball Run. Verschiedenste illustre Fahrer versuchen dieses Mal, den begehrten Pokal zu gewinnen, unter ihnen der Abenteurer J. J. McClure mit seinem verrückten Assistenten Victor, die mit einem Krankenwagen und dem Arzt Nikolas van Helsing unterwegs sind, um nicht von der Polizei gestoppt zu werden. Gelegentlich verwandelt sich Victor in den Helden Captain Chaos. Weiterhin fahren mit der Ex-Rennfahrer und Alkoholiker Jamie Blake, der mit seinem Mitfahrer Fenderbaum als Priester verkleidet auftreten. Oder Seymour Goldfarb, der in James Bond-Manier mit seinem Aston Martin antritt, sowie zwei durchgeknallte Japaner mit ihrem High-Tech-Subaru.

Die Handlung spielt in Kansas City im Jahr 1933. Der Lieutenant der Polizei Speer war einst mit dem früher bei der Polizei tätigen Privatermittler Mike Murphy befreundet; später wurden die Männer zu Rivalen. Beide flirten mit Addy, der Sekretärin von Murphy. Zwei Männer suchen in einer Bar nach Murphy, den sie mit Fäusten angreifen. Der anwesende Speer schaltet sich ein und hilft, die Angreifer zu überwältigen.