Rosalba, Hausfrau und zweifache Mutter aus Pescara, verpasst auf der Rückreise von Paestum an einer Autobahnraststätte ihren Bus. Ihrem Mann Mimmo, der Inhaber eines Klempner-Großhandels, fällt erst einige Kilometer später auf, dass sie nicht im Bus ist; er lässt sie in der Raststätte ausrufen. Rosalba wartet dort zunächst, entschließt sich dann aber dazu, nach Hause zu trampen. Doch plötzlich ergibt sich für sie die Gelegenheit, nach Venedig zu fahren, wo sie immer schon einmal hin wollte. Sie nimmt sich ein Zimmer und setzt ihre Familie per Telefon darüber in Kenntnis, dass sie in Venedig ist und am nächsten Tag nach Hause kommen will.

Einige Zeit ist seit dem Casinoraub im ersten Teil vergangen. Danny und Tess Ocean ziehen gerade in ein neues, großes Haus ein, als Terry Benedict auftaucht. Er hat herausgefunden, dass Ocean und sein Team diejenigen waren, die sein Casino ausgeraubt haben. Nun bedroht er Ocean und will innerhalb von vierzehn Tagen die gestohlenen 160 Millionen US-Dollar plus Zinsen zurückhaben, obwohl die Versicherung seinen Schaden beglichen hat. Um das Geld aufzutreiben, geht Ocean mit seinem Team – bis auf Saul Bloom, der seinen Ruhestand genießen möchte – nach Europa; in den Vereinigten Staaten ist ihnen „der Boden zu heiß geworden“.

Die Handlung des Films ist in der Republik Zubrowka angesiedelt, einem nach dem polnischen Büffelgras-Wodka Żubrówka benannten fiktiven Staat „an der östlichsten Grenze des europäischen Kontinents“, „unterhalb des alpinen Sudetenwaldes“ während der Zwischenkriegszeit. Die zentrale Rolle der Handlung nimmt das titelgebende Grand Budapest Hotel ein. Das inzwischen etwas heruntergekommene, weitläufige Grand Hotel hat noch einen Rest des Glanzes der Habsburgerzeit.