Der korrupte Millionär Max Shreck will in Gotham City unter dem Deckmantel eines Kraftwerks einen gigantischen Kondensator errichten, um der Stadt die Energie abzuziehen. Er stößt mit seinen Plänen sowohl beim Bürgermeister als auch bei Bruce Wayne auf Widerstand. Um seinen Plan doch noch umsetzen zu können, verbündet er sich mit dem Pinguin, einem Mann, der aufgrund eines genetischen Fehlers einen deformierten Körper hat und wie ein Pinguin aussieht. Der Pinguin wurde als Baby von seinen reichen Eltern mitsamt Kinderwagen in einen Fluss geworfen. Er landete in der Kanalisation der Stadt, wo er 33 Jahre lang im Untergrund gelebt und eine Verbrecherbande gegründet hat.

Der Drehbuchautor Charlie Kaufman, dessen Drehbuch zu Being John Malkovich mehrere Auszeichnungen erhalten hat, ist ein Neurotiker mit geringem Selbstbewusstsein, der mit seinem arbeitslosen Zwillingsbruder Donald in Kalifornien lebt. Er erhält den Auftrag, das Buch „Der Orchideendieb“ von Susan Orlean zu adaptieren, eine Biografie über John Laroche. Kaufman ist vom Buch begeistert und möchte so nahe wie möglich an der Vorlage bleiben, verzweifelt jedoch immer mehr an dem Werk, da es keine richtige Handlung aufweist und die Figuren keine Entwicklung durchlaufen. Indessen beschließt Donald, sich ebenfalls an einem Drehbuch zu versuchen, und schreibt mit Hilfe eines Kurses von Robert McKee einen klischeehaften Serienmörderfilm. Er versucht, Charlie zu helfen, doch dieser weigert sich, Hilfe von einem Amateur anzunehmen. Stattdessen beschließt er, den Film von seinen eigenen Problemen bei der Adaption handeln zu lassen.

Im Jahr 1944 während des Zweiten Weltkriegs öffnen die Nazis mit Unterstützung der Thule-Gesellschaft und des größenwahnsinnigen Magiers Grigori Rasputin, eines scheinbar unsterblichen Beraters des letzten russischen Zaren, durch ein okkultes Ritual ein Dimensionsportal, um die Hölle auf Erden zu entfesseln und den Krieg mit Hilfe überirdischer Mächte zu gewinnen. Alliierte Soldaten, unter ihnen Professor Trevor „Broom“ Bruttenholm, unterbrechen jedoch die Beschwörung, wobei Rasputin durch das sich schließende Portal gesogen und vernichtet wird, und finden die Ausgeburt der Hölle, einen kleinen roten teufelsähnlichen, aber freundlich gesinnten Dämon, der durch das Portal auf die Erde gelangt ist. Sie nennen ihn Hellboy, und Bruttenholm nimmt ihn unter seine Fittiche.

1944 – der spanische Bürgerkrieg (1936–1939), der mit dem Sieg der Faschisten unter Franco endete, ist vorbei, während weltweit noch der Zweite Weltkrieg wütet. Der franquistische Hauptmann Vidal befindet sich mit seiner Truppe in den Bergen Nordspaniens. In einer verlassenen Mühle hat er sein Hauptquartier eingerichtet. Von dort aus bekämpft er Partisanen, die von den nahgelegenen Bergen aus Widerstand leisten. Vor kurzem hat er die jetzt hochschwangere Carmen geheiratet, die eine zehnjährige Tochter, Ofelia, hat. Als die beiden auf dem Weg zum Hauptmann sind, hält ihr Auto an, weil Carmen sich übergeben muss. Etwas abseits der Straße findet Ofelia eine Steinstatue, aus der ein übergroßes Insekt (Gottesanbeterin) krabbelt, nachdem Ofelia einen an der Straße liegenden Stein, der das fehlende rechte Auge der Statue ist, wieder eingesetzt hat. Als Ofelia zurückgerufen wird und das Auto weiterfährt, folgt das Insekt der Wagenkolonne.

Evan Trautwig ist in seiner Heimatstadt Glenview, Ohio, ein aktiver Bürger und Filialleiter des örtlichen Costco-Marktes. Als der Nachtwächter des Costcos während seiner Schicht ermordet und enthäutet wird und die Polizei keine Hinweise findet, will Evan die Sache selbst in die Hand nehmen und den Mörder finden. So gründet er eine Nachbarschaftswache und kann drei Männer für sich gewinnen: Bob, der Vater einer Tochter im Teenageralter ist; Franklin, einen Highschool-Aussteiger, dessen Bewerbung als Polizist abgewiesen wurde; und Jamarcus, der sich vor kurzem scheiden ließ und Anschluss sucht.

Baltimore, Anfang der 1960er Jahre: Die alleinstehende Elisa lebt über einem wenig besuchten Kino in der Innenstadt. Als Kleinkind wurde sie im Wasser am Flussufer ausgesetzt und wuchs als Waise auf. Sie ist stumm und kommuniziert durch Gebärdensprache mit ihrer Umwelt. Sie geht einem Job als nächtliche Reinigungskraft im Occam Aerospace Research Center nach, einem geheimen Labor der US-Regierung. Ihre einzigen Freunde sind ihr schwuler Nachbar Giles, ein alternder Plakatkünstler und Katzenliebhaber, und ihre resolute und geschwätzige Arbeitskollegin Zelda, die für sie oft als Übersetzerin agiert.