Zia kann die Trennung von seiner Freundin Desiree nicht überwinden und schneidet sich die Pulsadern auf. Als er wieder aufwacht, befindet er sich an einem Ort im Jenseits, an dem sich alle Selbstmörder aufhalten müssen. Zia sucht sich erstmal einen Job in der Kamikaze-Pizzeria und versucht sich einzuleben. Als er einen alten Bekannten trifft, erfährt er, dass auch Desiree sich umgebracht hat.

Die Geschichte handelt von dem drogensüchtigen und korrupten Polizisten Terence McDonagh, verkörpert von Nicolas Cage. Dieser wird aufgrund der Rettung eines Häftlings vor dem Ertrinken während des Hurrikans Katrina im August 2005 zum Lieutenant befördert, verletzt sich bei dieser Aktion allerdings schwer und muss fortan das Schmerzmittel Vicodin einnehmen. Terence ist bei seiner täglichen Arbeit nicht zimperlich. Drogenhändlern und -süchtigen nimmt er Drogen für den Eigenkonsum ab.

Mick Haller ist kein typischer Rechtsanwalt. Statt in einem gediegenen Büro wickelt der Strafverteidiger seine Geschäfte auf dem Rücksitz seiner Lincoln-Town-Car-Limousine ab. In diesem Auto chauffiert ihn sein Fahrer in Los Angeles von Gerichtssaal zu Gerichtssaal, wo Haller sein Geld damit verdient, günstige Deals für Drogendealer, Prostituierte und andere Klienten auszuhandeln. Dabei bewegt er sich, wie schon zu Anfang des Films in mehreren Szenen eindrücklich dargestellt wird, geschickt in der Grauzone zwischen Legalität und Trickbetrug, zumeist im Interesse seiner Klienten, immer jedoch auf der Jagd nach der nächsten fetten Beute.

Der Film beginnt mit Szenen aus einem Lagerhaus in Mexiko. Dort werden mehrere gefangene Männer von einem maskierten Mann mit einer Kettensäge bedroht. Es deutet sich an, dass er sie ermorden wird. Die folgende Geschichte wird in einer Rückblende von Ophelia „O“ Sage erzählt: Die Surfer Ben und Chon führen mit O in einer Strandvilla im kalifornischen Laguna Beach eine Dreiecksbeziehung. Ihren Lebensunterhalt bestreiten sie durch den Anbau und Handel mit Marihuana. Chon war als Navy Seal im Krieg in Afghanistan eingesetzt und hat von dort extrem hochwertige Samen in die Staaten geschmuggelt, wodurch ihre Drogen von sehr guter Qualität und entsprechend begehrt sind.

Pat Solitano Jr. wird aus einer Klinik entlassen, in der er aufgrund einer manisch-depressiven Störung acht Monate verbracht hatte. Eingewiesen wurde er, weil er seine Frau Nikki beim Fremdgehen überrascht und den Liebhaber zusammengeschlagen hatte. Er zieht wieder bei seinen Eltern ein, versucht Nikki zurückzugewinnen, darf aber aufgrund einer gerichtlichen Anordnung keinen Kontakt mehr zu ihr haben. Als ihn sein Freund Ronnie und dessen Ehefrau Veronica zum Abendessen einladen, erscheint er statt im Anzug in einem Trikot der Philadelphia Eagles. Dort lernt er die emotional instabile Tiffany kennen, die nach dem Tod ihres Mannes ihren Job verloren hat.

Der Trickbetrüger Irving Rosenfeld führt 1978 im Großraum New York ein gutes Leben. Mit seiner Frau Rosalyn ist er nicht glücklich, kann sie jedoch nicht verlassen, weil sie ihm androht, ihm dann den Kontakt zu seinem geliebten Adoptivsohn Danny zu verwehren. Irvings Geliebte Sydney Prosser hilft ihm bei den Trickbetrügereien, indem sie sich als die adlige Britin „Edith Greensley“ ausgibt und Kontakte zu britischen Banken vortäuscht.

Die Jungen Travis und Harrison, die wohl von Zuhause weggelaufen sind, unterhalten sich, während sie durch ein prärieartiges Feld wandern. An einem leicht bewaldetem Platz finden sie ein Polizeiauto (engl: cop car). Als sie bemerken, dass niemand in der Nähe ist, versuchen die Jungen die Türen zu öffnen. Die Fahrertür ist nicht versperrt und Travis klettert zuerst in das Auto. Die beiden spielen darin eine Zeit lang als wären sie Polizisten, bis Travis an die Sonnenblende kommt und ein Schlüsselbund herausfällt. Er startet damit das Auto und beide springen erschrocken heraus. Sie verstecken sich hinter ein paar Sträuchern, doch da erneut niemand zu sehen ist kommen sie zurück. Travis steigt wieder ein und bringt das Auto langsam zum Fahren. Auch Harrison kommt wieder zurück in das Auto und die beiden fahren wild durch die menschenleere Gegend.

Die mexikanischen Drogenkartelle schleusen zunehmend auch Menschen über die Grenze zwischen den Vereinigten Staaten und Mexiko. Nach einem islamistischen Selbstmordattentat in einem US-amerikanischen Supermarkt geraten die Kartelle in Verdacht, auch Terroristen zu schmuggeln. Der US-Verteidigungsminister beauftragt CIA-Paramilitär-Offizier Matt Graver, einen Krieg zwischen den Drogenkartellen zu entfachen. Graver schlägt vor, die 16-jährige Tochter Isabela des Drogenbarons Carlos Reyes zu entführen und es dem Matamoros-Kartell unterzuschieben. Für diese Entführung rekrutiert er wieder den Söldner Alejandro Gillick, der noch eine offene Rechnung mit den mexikanischen Kartellen wegen der Ermordung seiner Familie hat.

Bei einem Flug mit einer X-15 durchbricht der Testpilot Neil Armstrong im Jahr 1961 die Grenze der Atmosphäre zum Weltraum. Beinahe gelingt ihm der Wiedereintritt nicht, da sein Flugzeug von der Erdatmosphäre abprallt. Dennoch ermöglicht ihm seine Erfahrung schließlich eine sichere Landung in der Mojave-Wüste. Armstrong und seine Frau Janet haben zwei Kinder, doch seine Tochter Karen stirbt noch vor ihrem dritten Geburtstag an einem Gehirntumor. Als Zivilist bewirbt er sich beim Gemini-Projekt, weil die NASA Piloten mit einem abgeschlossenen Studium der Luft- und Raumfahrttechnik sucht. Er wird aufgenommen und zieht samt Familie in ein Wohngebiet bei Houston, wo sie mit anderen Astronautenfamilien, wie Edward Higgins White mit seiner Frau Pat und Kindern, zusammen leben.

Zu Beginn des Films wird Dick Cheney gemeinsam mit Mitarbeitern des Weißen Hauses bei der Krisenintervention kurz nach den Terroranschlägen am 11. September 2001 gezeigt. Er verhängt bis auf weiteres einen Abschussbefehl für jedes verdächtige Flugzeug. Die Handlung springt dann ins Jahr 1963 zurück. Cheney verliert wegen Alkoholeskapaden sein Stipendium in Yale. Er kehrt in seine Heimat Wyoming zurück, wo er sich weiterhin dem Alkohol hingibt und Stromleitungen verlegt. Nachdem er zweimal wegen Trunkenheit am Steuer von der Polizei aufgegriffen wurde, stellt ihm seine spätere, machthungrige Ehefrau Lynne ein Ultimatum.

Im Jahr 1981 in Gotham City: Der sensible Außenseiter Arthur Fleck lebt zusammen mit seiner Mutter Penny in einem schäbigen Apartment. Arthur, der seit seiner Kindheit selbst in unpassendsten Situationen aufgrund einer Krankheit anfängt, stressbedingt laut zu lachen, arbeitet als Partyclown, träumt aber von einer Karriere als Stand-up-Comedian. Sein großes Vorbild ist der Talkmaster Murray Franklin, der eine Late-Night-Show moderiert, in der Fleck gerne auftreten würde. In ihm sieht er eine Art Vaterfigur. Schon zu Beginn des Films wird angedeutet, dass Arthur schon des Öfteren Opfer von Spott und gewaltsamen Übergriffen gegen ihn wurde, weswegen sein Arbeitskollege Randall ihm, dem Waffenbesitz eigentlich verboten ist, unvermittelt einen Revolver und Patronen zusteckt, um sich zukünftig verteidigen zu können. Arthurs Mutter Penny schreibt immer wieder Briefe mit Hilfsgesuchen an den superreichen Investor Thomas Wayne, bei dem sie vor Jahrzehnten angestellt war, erhält jedoch nie eine Antwort.