Nach einer verheerenden Explosion auf einer Fähre in New Orleans infolge eines Anschlags wird der erfahrene ATF-Agent Doug Carlin zum Unfallort bestellt, um Beweismaterial zu sichern. Im Rahmen der Ermittlungen wird eine weibliche Leiche aus dem Wasser gefischt, die wegen ihrer Verbrennungen zunächst für ein Opfer des Anschlags gehalten wird. Carlin stellt allerdings schnell fest, dass das Opfer Claire offensichtlich bereits vor dem Anschlag ermordet wurde. Er kommt zu dem Schluss, dass Claires Mörder von dem Anschlag gewusst haben muss, da er versucht hat, sein Opfer Claire wie ein Opfer des Anschlags aussehen zu lassen.

Die Geschichte handelt von dem drogensüchtigen und korrupten Polizisten Terence McDonagh, verkörpert von Nicolas Cage. Dieser wird aufgrund der Rettung eines Häftlings vor dem Ertrinken während des Hurrikans Katrina im August 2005 zum Lieutenant befördert, verletzt sich bei dieser Aktion allerdings schwer und muss fortan das Schmerzmittel Vicodin einnehmen. Terence ist bei seiner täglichen Arbeit nicht zimperlich. Drogenhändlern und -süchtigen nimmt er Drogen für den Eigenkonsum ab.

Ron Woodroof arbeitet als Elektriker auf einem Ölfeld, ist passionierter Rodeo-Reiter und homophober Lebemann. Nach einem Arbeitsunfall erhält er in einer Klinik die Diagnose, mit HIV infiziert zu sein und an AIDS zu erkranken. Der behandelnde Arzt schätzt Woodroofs Lebenserwartung auf nur noch 30 Tage ein. Der Patient will die Diagnose nicht akzeptieren − er flieht aus der Klinik. Kurz zuvor war der populäre, homosexuelle Schauspieler Rock Hudson an den Folgen ebendieser Krankheit gestorben, weshalb Woodroof der Meinung ist, als Heterosexueller könnte er gar nicht daran erkranken.

Gangster Clyde Barrow trifft Anfang der 30er-Jahre die verheiratete Kellnerin Bonnie Parker - der Beginn einer großen Liebe und einer noch größeren Verbrecherkarriere: Bald überziehen die beiden das Land mit einer Serie von brutalen Raubüberfällen.

Der aus zerrütteten Familienverhältnissen stammende Dawson und die aus reichem Haus kommende Amanda verlieben sich in der Highschool ineinander und sind ab diesem Zeitpunkt ein unzertrennliches Paar. Obwohl Amandas Vater Dawson aufgrund seiner Familie ablehnt und auch Dawsons tyrannischer Vater die Beziehung missbilligt, stehen beide zueinander. Nach einer erneuten körperlichen Attacke seines Vaters reißt Dawson aus und kommt bei Werkstattbesitzer Tuck unter. Dieser nimmt ihn wie einen Sohn auf und gibt Dawson und Amanda in seinem Landhaus eine Bleibe. Ein tragisches Ereignis, bei dem Dawsons bester Freund Bobby umkommt, verändert das Leben der beiden und sie gehen getrennte Wege.

Mike Williams ist Chefelektriker der Ölplattform Deepwater Horizon und verdient dort den Lebensunterhalt für seine Familie mit der Wartung der elektrischen Einrichtung. Seine kleine Tochter hat nur eine vage Vorstellung davon, was ihr Vater dort tut, weiß jedoch, dass seine Arbeit gefährlich ist und kann diese auch aus ihrer naiven Sichtweise in einfachen Worten beschreiben und sogar mithilfe von Alltagsgegenständen, wie einer Cola-Dose, Honig und einem Stift, demonstrieren.