Die Geschichte handelt von dem drogensüchtigen und korrupten Polizisten Terence McDonagh, verkörpert von Nicolas Cage. Dieser wird aufgrund der Rettung eines Häftlings vor dem Ertrinken während des Hurrikans Katrina im August 2005 zum Lieutenant befördert, verletzt sich bei dieser Aktion allerdings schwer und muss fortan das Schmerzmittel Vicodin einnehmen. Terence ist bei seiner täglichen Arbeit nicht zimperlich. Drogenhändlern und -süchtigen nimmt er Drogen für den Eigenkonsum ab.

Der U.S. Marine Sergeant Logan Thibault kehrt von seinem Einsatz im Irak zurück. Er ist davon überzeugt, dass das Bild einer Frau, die er nicht kennt, sein Leben gerettet hat. Er findet heraus, dass die Frau Beth heißt und eine Hundepension betreibt. Dort nimmt er einen Job als Hilfsarbeiter an, ohne Beth den wahren Grund zu sagen. Beth misstraut ihm am Anfang und hat ihre Probleme mit ihm. Doch schnell merken beide, dass sie sich ineinander verliebt haben. Doch die Liebe wird durch Logans Geheimnis und Beths labilen Ex-Mann, der in der Kleinstadt als Polizist arbeitet, bedroht.

In Gatlin, South Carolina, erwacht Ethan Wate von einem immer wiederkehrenden Traum von einem Mädchen, das er nicht kennt. In Voiceover-Erzählung beschreibt er seine Freude am Lesen von verbotenen Büchern, seine Verzweiflung über das Leben in Gatlin sowie seinen Traum, die Stadt für das College zu verlassen. Am ersten Schultag an der High School lernt er Lena Duchannes kennen, die dem Mädchen, von dem er träumt, ähnelt. Die anderen Klassenkameraden nehmen Lena nicht freundlich auf, verbreiten Gerüchte über Lenas Onkel Macon Ravenwood und deuten an, dass die Ravenwoods Teufelsanbeter sind. Vor allem Emily Asher, die Ex-Freundin von Ethan, hat es auf Lena abgesehen, da sie sofort merkt, dass es zwischen den beiden gefunkt hat. Als auch noch die Fensterscheiben des Klassenzimmers zerspringen, werden die Anfeindungen der anderen Schüler nur noch stärker. Nur Ethan hält zu ihr.

1841 lebt der Geigenspieler Solomon Northup als ein freier Afroamerikaner, Ehemann und Vater von zwei Kindern in Saratoga Springs im Bundesstaat New York. Eines Tages wird er von zwei Männern zu einem lukrativen Auftritt verpflichtet. Nach einer durchzechten Nacht in Washington, D.C. wacht Northup an den Boden gekettet auf. Mit Entsetzen erkennt er, dass er unter Drogen gesetzt und in die Sklaverei verkauft wurde.

Ron Woodroof arbeitet als Elektriker auf einem Ölfeld, ist passionierter Rodeo-Reiter und homophober Lebemann. Nach einem Arbeitsunfall erhält er in einer Klinik die Diagnose, mit HIV infiziert zu sein und an AIDS zu erkranken. Der behandelnde Arzt schätzt Woodroofs Lebenserwartung auf nur noch 30 Tage ein. Der Patient will die Diagnose nicht akzeptieren − er flieht aus der Klinik. Kurz zuvor war der populäre, homosexuelle Schauspieler Rock Hudson an den Folgen ebendieser Krankheit gestorben, weshalb Woodroof der Meinung ist, als Heterosexueller könnte er gar nicht daran erkranken.

Dreißig Jahre sind seit dem letzten Kampf der beiden pensionierten Boxern mittlerweile vergangen. Nun steigen sie für ihren letzten Kampf noch einmal zusammen in den Ring. Die Boxer Henry „Razor“ Sharp und Billy „The Kid“ McDonnen sind Rivalen – nach zwei Boxkämpfen, in denen jeder den anderen einmal geschlagen hat. Bevor es zu einem entscheidenden dritten Kampf kommt, beendet Razor seine Boxkarriere. Als Razors Geld knapp geworden ist, beginnt er in einer Werft zu arbeiten, in der er auch schon vor seiner Boxkarriere tätig war. Razor bekommt Besuch von dem Promoter Dante Slate jr., der ihm ein Angebot macht.

Da die beiden Polizisten Schmidt und Jenko ihren ersten Fall an der Highschool erfolgreich beenden konnten, sollen sie erneut als verdeckte Ermittler eingesetzt werden. Dieses Mal findet der Einsatz, bei dem sie dem Dealer der Modedroge WHYPHY (Work hard yes, play hard yes) auf die Schliche kommen sollen, auf dem Universitätscampus statt. Durch die Verlockungen des Studentenlebens verlieren die beiden ihren Fall und ihre gemeinsame Arbeit daran immer mehr aus den Augen. Beide Cops bewegen sich in unterschiedlichen Kreisen, während Jenko sich dem Football-Team anschließt und mit seinem neuen Partner Zook Erfolge feiert, fühlt sich der ruhigere Schmidt zur Kunststudentin Maya hingezogen.

Der aus zerrütteten Familienverhältnissen stammende Dawson und die aus reichem Haus kommende Amanda verlieben sich in der Highschool ineinander und sind ab diesem Zeitpunkt ein unzertrennliches Paar. Obwohl Amandas Vater Dawson aufgrund seiner Familie ablehnt und auch Dawsons tyrannischer Vater die Beziehung missbilligt, stehen beide zueinander. Nach einer erneuten körperlichen Attacke seines Vaters reißt Dawson aus und kommt bei Werkstattbesitzer Tuck unter. Dieser nimmt ihn wie einen Sohn auf und gibt Dawson und Amanda in seinem Landhaus eine Bleibe. Ein tragisches Ereignis, bei dem Dawsons bester Freund Bobby umkommt, verändert das Leben der beiden und sie gehen getrennte Wege.

Nicky Spurgeon ist ein professioneller Hochstapler und Trickbetrüger. In einem Nachtclub trifft er auf die attraktive Jess Barrett, die versucht, ihn zu verführen und zu bestehlen. Nicky kommt schnell hinter ihre Nummer und belehrt sie, nie das Wesentliche aus dem Blick (engl. Focus) zu verlieren. Währenddessen bestiehlt er sie. Er beschließt, sie das Handwerk der Täuschung und des Betrugs zu lehren. Jess lernt schnell und die beiden geben ein gutes Gespann ab. Als sie jedoch Gefühle füreinander entwickeln, beendet Nicky ihre Zusammenarbeit.

Dalton Trumbo ist ein sehr begabter Drehbuchautor aus Hollywood. Als Mitglied der Kommunistischen Partei der USA verachten ihn jedoch während des Kalten Kriegs viele Größen der Entertainment-Branche, die eine anti-sowjetische Einstellung haben, wie zum Beispiel Kolumnistin Hedda Hopper und Schauspieler John Wayne. Als einer der Hollywood Ten wird Trumbo vor den Kongress der Vereinigten Staaten geladen, um sich vor dem Komitee für unamerikanische Umtriebe zu Vorwürfen der kommunistischen Propaganda in Hollywood-Filmen zu äußern. Die Hollywood Ten, so auch Trumbo, verweigern jedoch eine direkte Aussage, da sie der Meinung sind, dass der Oberste Gerichtshof eine etwaige Verurteilung wegen Missachtung der Staatsgewalt durch den Kongress widerrufen wird. Als jedoch unerwartet ein Richter des Obersten Gerichtshofes durch einen deutlich konservativ eingestellten ausgetauscht wird, wird jeder der Hollywood Ten zu Freiheitsentziehung verurteilt.

Der schrullige Hedgefonds-Manager Michael Burry erkennt die sich anbahnende Blase am US-Immobilienmarkt und sieht die darauf folgende Finanzkrise kommen. Er analysiert die Lage akribisch und hinterfragt insbesondere die Praktik der großen Investmentbanken, sichere Hypothekenbestände mit risikoreichen Beständen zu vermischen und diese Pakete (CDOs) dann von den Ratingagenturen hoch bewerten zu lassen, um sie gewinnbringend an andere Finanzinstitute weiterzuverkaufen. Um dieses Wissen nun zu nutzen, versucht er schließlich, mit den Mitteln seines eigenen Fonds mit einem neu kreierten Finanzinstrument auf den abzusehenden Kurseinbruch zu wetten (siehe auch Long und Short).

Der Türsteher Tony Lip ist Italoamerikaner, stammt aus der Arbeiterklasse und kam über die siebte Schulklasse nicht hinaus. Weil der Club Copacabana, in dem er arbeitet, wegen Umbaus 1962 für mehrere Monate schließt, lässt sich Tony von dem Afroamerikaner Dr. Don Shirley, einem gebildeten, hochtalentierten und kultivierten Gentleman und Pianisten, der mit den Kennedys befreundet ist und in einem musealen Apartment über der Carnegie Hall wohnt, als Chauffeur anheuern. Doch Shirley sucht mehr als nur einen Fahrer. Tony soll auf einer Konzerttournee, die von New York bis in die Südstaaten führt, als sein persönlicher Assistent fungieren und sicherstellen, dass er pünktlich zu allen Auftritten erscheint. Shirleys Mitmusiker, der Bassist George Dyer und der russische Cellist Oleg, nehmen für die Tournee ein separates Auto.

Al Hart war der Agent von Buddy Green, einem Komiker mit einer großen Vergangenheit von Erfolgen, der sich plötzlich ohne Grund für fünfzig Jahre von den Szenen zurückzog, kurz bevor er in die Ed Sullivan Show ging Der 20-jährige Buddy war Podologe in Beverly Hills, bevor er in einem Pflegeheim in Florida landete. Nachdem sich die beiden zufällig in Florida getroffen haben, denken sie an die alten Zeiten zurück, bis Al Hart Buddy Green überzeugt, das Altersheim zu verlassen, um sich ein wenig zufällig auf eine Tour durch die USA zu begeben, wo sie genannt werden.

Jay und Silent Bob schlagen sich in der Kleinstadt Leonardo im US-Bundesstaat New Jersey durch indem sie in einer ehemaligen Videothek unter dem Deckmantel eines Restaurants namens Cock Smoker Marihuana anbauen, was dazu führt, dass es eine Hausdurchsuchung durch ein SWAT-Team gibt. Die beiden Protagonisten werden vor Gericht gestellt und erhalten einen Pflichtverteidiger beigeordnet. Der Verteidiger überzeugt den Richter davon, dass es sich bei dem Drogengeschäft um einen Pop-up-Shop handelt, der einzig allein dazu diente einen Film zu promoten. Jay und Silent Bob werden freigesprochen aber sofort wieder vor Gericht gestellt. Diesmal vertritt ihr ehemaliger Pflichtverteidiger die Gegenseite Saban Films.