Nach einer verheerenden Explosion auf einer Fähre in New Orleans infolge eines Anschlags wird der erfahrene ATF-Agent Doug Carlin zum Unfallort bestellt, um Beweismaterial zu sichern. Im Rahmen der Ermittlungen wird eine weibliche Leiche aus dem Wasser gefischt, die wegen ihrer Verbrennungen zunächst für ein Opfer des Anschlags gehalten wird. Carlin stellt allerdings schnell fest, dass das Opfer Claire offensichtlich bereits vor dem Anschlag ermordet wurde. Er kommt zu dem Schluss, dass Claires Mörder von dem Anschlag gewusst haben muss, da er versucht hat, sein Opfer Claire wie ein Opfer des Anschlags aussehen zu lassen.

Die Geschichte handelt von dem drogensüchtigen und korrupten Polizisten Terence McDonagh, verkörpert von Nicolas Cage. Dieser wird aufgrund der Rettung eines Häftlings vor dem Ertrinken während des Hurrikans Katrina im August 2005 zum Lieutenant befördert, verletzt sich bei dieser Aktion allerdings schwer und muss fortan das Schmerzmittel Vicodin einnehmen. Terence ist bei seiner täglichen Arbeit nicht zimperlich. Drogenhändlern und -süchtigen nimmt er Drogen für den Eigenkonsum ab.

Im Jahr 2077 ist die Erde nach einem Krieg mit Außerirdischen, den sogenannten Plünderern, welche die Erde 60 Jahre zuvor attackiert hatten, unbewohnbar und entvölkert. Während des Krieges zerstörten die Außerirdischen den Mond, was eine Reihe von Naturkatastrophen wie Erdbeben und Tsunamis verursachte. Große Teile der Menschheit wurden dadurch ausgelöscht. Anschließend erfolgte eine Invasion, die zwar von den Menschen durch den Einsatz von Nuklearwaffen zurückgeschlagen werden konnte, doch der Planet wurde dabei völlig verwüstet und weitgehend verstrahlt; die Überlebenden wurden auf den Saturnmond Titan und auf eine Raumstation umgesiedelt, die sich in einer Erdumlaufbahn befindet und aufgrund ihrer tetraedrischen Bauform Tet genannt wird. Lediglich eine Handvoll Personen ist auf der Erdoberfläche zurückgeblieben und kümmert sich, von Tet aus befehligt, um die Förderung ihrer Ressourcen.

Ron Woodroof arbeitet als Elektriker auf einem Ölfeld, ist passionierter Rodeo-Reiter und homophober Lebemann. Nach einem Arbeitsunfall erhält er in einer Klinik die Diagnose, mit HIV infiziert zu sein und an AIDS zu erkranken. Der behandelnde Arzt schätzt Woodroofs Lebenserwartung auf nur noch 30 Tage ein. Der Patient will die Diagnose nicht akzeptieren − er flieht aus der Klinik. Kurz zuvor war der populäre, homosexuelle Schauspieler Rock Hudson an den Folgen ebendieser Krankheit gestorben, weshalb Woodroof der Meinung ist, als Heterosexueller könnte er gar nicht daran erkranken.

Gangster Clyde Barrow trifft Anfang der 30er-Jahre die verheiratete Kellnerin Bonnie Parker - der Beginn einer großen Liebe und einer noch größeren Verbrecherkarriere: Bald überziehen die beiden das Land mit einer Serie von brutalen Raubüberfällen.

Dreißig Jahre sind seit dem letzten Kampf der beiden pensionierten Boxern mittlerweile vergangen. Nun steigen sie für ihren letzten Kampf noch einmal zusammen in den Ring. Die Boxer Henry „Razor“ Sharp und Billy „The Kid“ McDonnen sind Rivalen – nach zwei Boxkämpfen, in denen jeder den anderen einmal geschlagen hat. Bevor es zu einem entscheidenden dritten Kampf kommt, beendet Razor seine Boxkarriere. Als Razors Geld knapp geworden ist, beginnt er in einer Werft zu arbeiten, in der er auch schon vor seiner Boxkarriere tätig war. Razor bekommt Besuch von dem Promoter Dante Slate jr., der ihm ein Angebot macht.

Nicky Spurgeon ist ein professioneller Hochstapler und Trickbetrüger. In einem Nachtclub trifft er auf die attraktive Jess Barrett, die versucht, ihn zu verführen und zu bestehlen. Nicky kommt schnell hinter ihre Nummer und belehrt sie, nie das Wesentliche aus dem Blick (engl. Focus) zu verlieren. Währenddessen bestiehlt er sie. Er beschließt, sie das Handwerk der Täuschung und des Betrugs zu lehren. Jess lernt schnell und die beiden geben ein gutes Gespann ab. Als sie jedoch Gefühle füreinander entwickeln, beendet Nicky ihre Zusammenarbeit.

Der schrullige Hedgefonds-Manager Michael Burry erkennt die sich anbahnende Blase am US-Immobilienmarkt und sieht die darauf folgende Finanzkrise kommen. Er analysiert die Lage akribisch und hinterfragt insbesondere die Praktik der großen Investmentbanken, sichere Hypothekenbestände mit risikoreichen Beständen zu vermischen und diese Pakete (CDOs) dann von den Ratingagenturen hoch bewerten zu lassen, um sie gewinnbringend an andere Finanzinstitute weiterzuverkaufen. Um dieses Wissen nun zu nutzen, versucht er schließlich, mit den Mitteln seines eigenen Fonds mit einem neu kreierten Finanzinstrument auf den abzusehenden Kurseinbruch zu wetten (siehe auch Long und Short).

Im Jahr 2029 gibt es kaum noch Mutanten, nachdem seit 25 Jahren keiner mehr geboren wurde. Logan (Wolverine) ist sichtbar gealtert, arbeitet als Chauffeur und lebt zusammen mit dem pflegebedürftigen Charles Xavier (Professor X), der unter einer neurodegenerativen Erkrankung leidet, und dem Mutanten Caliban in einer verlassenen Schmelzanlage in Mexiko. Durch das Adamantium, das sein Skelett und die Krallen umhüllt, wird Logan langsam vergiftet und auch seine Heilkräfte werden schwächer. Als eine Frau ihn bittet, sie und ihre Tochter Laura zu einem sicheren Ort in North Dakota zu bringen, stimmt Logan erst nach der Aussicht auf eine hohe Entlohnung zu.

Al Hart war der Agent von Buddy Green, einem Komiker mit einer großen Vergangenheit von Erfolgen, der sich plötzlich ohne Grund für fünfzig Jahre von den Szenen zurückzog, kurz bevor er in die Ed Sullivan Show ging Der 20-jährige Buddy war Podologe in Beverly Hills, bevor er in einem Pflegeheim in Florida landete. Nachdem sich die beiden zufällig in Florida getroffen haben, denken sie an die alten Zeiten zurück, bis Al Hart Buddy Green überzeugt, das Altersheim zu verlassen, um sich ein wenig zufällig auf eine Tour durch die USA zu begeben, wo sie genannt werden.