Der sechzigjährige Gelegenheitsarbeiter Sully lebt in einer Kleinstadt. Obwohl er sich mit den meisten seiner Mitmenschen gut versteht, scheint es, als hätte er sich viele Chancen des Lebens entgehen lassen. Vor fast dreißig Jahren verließ er seine Frau und seinen kleinen Sohn Peter, zu dem er nie eine nähere Beziehung aufbauen konnte. Seitdem lebt er bei seiner ehemaligen Lehrerin Miss Beryl zur Miete. Mit seinem Boss Carl befindet er sich in einem ständigen Streit, sodass dieser ihm kaum einen brauchbaren Job überlässt. Beide führen eine Art Privatkampf um eine Schneefräse. Außerdem ist Sully in Carls Frau Toby verliebt, die dieser ständig betrügt.

Wie González Iñárritus und Arriagas erster Film Amores Perros und der folgende Babel verwebt 21 Gramm drei Handlungsstränge miteinander: den von Cristina Peck und ihrer bei einem Verkehrsunfall umgekommenen Familie (Mann und zwei Töchter), den von Jack Jordan, dem fahrerflüchtigen Unfallverursacher und seiner Familie (Frau und zwei Kinder), und den des herzkranken Paul Rivers, der sich nach einer (im Weiteren schlecht verlaufenden) Herztransplantation von seiner Frau Mary trennt, um mit Cristina zusammenzuleben, der Witwe seines bei dem Unfall verstorbenen Herzspenders. Die Szenen des Films sind nicht in zeitlicher Folge montiert. Im Folgenden wird die Handlung weitgehend chronologisch wiedergegeben...