Die Familie McCallister fliegt über die Weihnachtsfeiertage nach Florida. Kevin ist davon wenig angetan, da es in Florida keine Weihnachtsbäume gibt. Auch zerstreitet er sich wieder mit seiner Familie, als sein großer Bruder Buzz ihn während einer Schulchorveranstaltung lächerlich macht. In der Nacht wird eine Zeitung an die Tür geweht; die Schlagzeile über Fotos der aus dem ersten Abenteuer bekannten Einbrecher Marv und Harry verkündet, dass diese aus dem Gefängnis ausgebrochen sind.

Sonny genießt sein Leben in Wohlstand, den er erlangte, weil ihm vor ein paar Jahren ein Taxi über den Fuß gefahren ist und ihm das Gericht eine großzügige Rente von 200.000 Dollar zugesprochen hat. Die meiste Zeit sitzt er in seinem New Yorker Apartment mit seinem besten Freund, dem Pizzabäcker Nazo. Eines Tages steht der kleine Julian vor Sonnys Tür. Der Junge ist ein Unfall von Sonnys Wohnpartner Kevin, der sich zurzeit in China aufhält. Sonny beschließt kurzerhand, den Jungen aufzunehmen, um damit seiner Freundin Vanessa, die ihn wegen seines mangelnden Ehrgeizes verlassen hat, sein Verantwortungsbewusstsein zu beweisen.

Marvin Mange ist ziviler Angestellter der örtlichen Polizei, wo er für die Asservatenkammer zuständig ist. Oft träumt er von der Karriere eines Polizisten, ist bislang aber immer am Fitnesstest gescheitert. Nach einem Autounfall wird er von einem Wissenschaftler gerettet, der eigentlich mit Tieren arbeitet. Um Marvins Leben zu retten, implantiert er ihm Tierorgane. Marvin, der davon nichts mitbekommen hat, legt nun immer öfter das Verhalten eines Tieres an den Tag. Mit seinen neuen körperlichen Fähigkeiten schafft Marvin nun auch den Fitnesstest und wird ein richtiger Polizist. Er erlangt sogar eine gewisse Anerkennung, als er dank seines Geruchssinnes einen Drogenschmuggler entlarven kann.

Der Multimilliardär Preston Blake stirbt, als er den Mount Everest besteigt. Einziger lebender Nachkomme ist Longfellow Deeds, der damit Blakes Anteil am Unternehmen Blake Media erbt, der 49 Prozent der Aktien am Unternehmen entspricht. Deeds führt eine Pizzeria in Mandrake Falls, einem kleinen Ort in New Hampshire, und soll die geerbten Aktienanteile des Unternehmens an dessen Manager für die Summe von 40 Milliarden US-Dollar verkaufen.

Jessica Spencer, eine beliebte Highschool-Schülerin, lebt in einer netten kleinen Vorstadtsiedlung. Ihre besten Freundinnen heißen April, Keecia und Lulu. April ist Jessicas "BFF (Best Friend Forever)" und alle vier Mädchen sind Cheerleader. Eines Tages macht sich Jessica in der Schule über ein übergewichtiges Mädchen namens Hildenburg und ein als Hexe verschrieenes Mädchen namens Eden lustig. Danach besucht sie mit ihren Freundinnen die örtliche Einkaufsmeile, wo sie ihre Rivalin Bianca in Schwierigkeiten bringt und in einem afrikanischen Laden die magischen Ohrringe entdeckt. Da diese nicht zum Verkauf stehen, stiehlt Jessica sie kurzerhand.

Der Tierarzt Henry Roth lebt im US-Bundesstaat Hawaii und gilt als ein Frauenheld. Er vermeidet länger andauernde Beziehungen, bis er Lucy Whitmore kennenlernt, in die er sich verliebt. Bald stellt er fest, dass Lucy aufgrund eines Unfalls unter Amnesie leidet und in jeder Nacht den vorhergegangenen Tag vergisst. Ihr Vater und ihr Bruder täuschen ihr jeden Tag einen Tag vor, der auf den letzten Tag folgt, an den sie sich erinnern kann. Henry wirbt jeden Tag neu um Lucy. Eines Tages bekommt sie einen Strafzettel, weil die Zulassung ihres Autos vor Monaten abgelaufen ist. Sie ist zuerst überzeugt, es handle sich um einen Irrtum, dann erfährt sie die Wahrheit. Nachdem sie sich beruhigt hat, verbringt sie mit Henry einen angenehmen Tag.

Ex-Footballstar Paul „Wrecking“ Crewe ist nach einer unbewiesenen Profispielmanipulation gesellschaftlich geächtet. Als er eines Tages mit dem Bentley seiner Freundin betrunken durch San Diego rast, wird er nach einer Verfolgungsjagd durch die Polizei zu drei Jahren Gefängnis in der texanischen Einöde verurteilt. Gefängnisdirektor Hazen, ein Footballfan, möchte Crewe als Berater des Teams der Gefängniswärter anwerben, was dieser aber auf Anraten von Captain Knauer ablehnt. Allerdings kann Crewe den Direktor von der Bildung eines Gefangenenteams überzeugen, das als Vorbereitungsgegner in einem Spiel gegen die Gefängniswärter herhalten soll, um das Wärterteam, das in der Gefängnisliga schon seit fünf Jahren keinen Titel gewonnen hat, auf das erste Ligaspiel der Saison vorzubereiten. So wird Crewe zum Trainer und Quarterback des Gefangenenteams.

Nachdem sein Mitbewohner Josh ihr gemeinsames Mietgeld für philippinische Prostituierte ausgegeben hat, muss Alex, ein 35 Jahre alter Spieletester, einen neuen Platz zum Wohnen finden. Nach einem „Zwischenfall“ mit der Mutter seines Freundes Jeff, ist Alex gezwungen, zu seiner Großmutter zu ziehen. Um vor seinen jüngeren Kollegen nicht schlecht dazustehen, behauptet er, mit "drei heißen Mädels" zusammen zu wohnen, dabei wohnt er jedoch mit zwei weiteren älteren Damen zusammen, die mit seiner Großmutter in einer WG leben. Als Hobby entwickelt Alex sein eigenes Spiel namens "Demonic", das er seiner Großmutter vorführt und welches sie völlig in seinen Bann zieht.

Architekt Michael Newman will unbedingt befördert werden. Er übernimmt deshalb jeden Auftrag, den sein Chef Ammer für ihn bereithält. Durch seine langen Arbeitstage vernachlässigt er immer mehr seine Frau Donna und die beiden Kinder Ben und Samantha. Da er sogar zu Hause noch Berufliches erledigt, empfindet er Besuche seiner Eltern als Belastung und ist von Familientreffen genervt. Als er dann auch noch die vielen Fernbedienungen in seinem Wohnzimmer nicht mehr unterscheiden kann, reicht es ihm und er fährt mitten in der Nacht los, um sich eine Universal-Fernbedienung für alle Geräte zu besorgen. Dabei landet er in einem Geschäft mit dem Namen Bed Bath & Beyond. Während er dort auf der Suche nach einer solchen Fernbedienung ist, kommt er an einem großen Bett vorbei, in welches er sich sofort hineinlegt.

Playboy Chuck Levine und der seit drei Jahren verwitwete Larry Valentine, ein alleinerziehender Vater zweier Kinder, sind befreundete, jedoch völlig unterschiedliche Feuerwehrmänner in Brooklyn. Eines Tages fällt dem bodenständigen Larry auf, dass er es versäumt hat, die erarbeiteten Pensionsansprüche seiner Frau auf die zwei gemeinsamen Kinder zu übertragen und so finanziell vorzusorgen. Seine Pensionskasse wäre aber bereit, seine Kinder als Begünstigte zu akzeptieren und diese somit finanziell abzusichern, wenn es ihm schnellstmöglich gelingt, eine neue Ehe einzugehen. Als Chuck bei einem gefährlichen Feuerwehreinsatz in Lebensgefahr gerät, rettet Larry ihm das Leben. Chuck ist Larry nicht nur dankbar, sondern fühlt sich ihm gegenüber nun auch verpflichtet.

Zohan ist ein mit übermenschlichen Kräften ausgestatteter Anti-Terror-Spezialist und die perfekte Ein-Mann-Armee der Israelischen Streitkräfte. Er ist jedoch von den Feindseligkeiten im Nahen Osten angewidert und will nicht mehr kämpfen. Neben seiner Vorliebe für Hummus, die Limonade Fizzy Bubblech und das Hacky-Sack-Spielen träumt er davon, das Land zu verlassen und Friseur zu werden. Sein großes Vorbild ist Paul Mitchell. Da seinen Wunsch aber niemand ernst nimmt und er sogar von seinen Eltern ausgelacht und für homosexuell gehalten wird, als er ihnen von seinem Traumberuf erzählt, täuscht er bei seinem nächsten Einsatz seinen Tod vor, als er gegen seinen palästinensischen Erzfeind, den Terroristen Fatusch eingesetzt wird. Im Frachtraum eines Flugzeugs gelangt er im Käfig zweier Hunde mit den Namen Scrappy und Coco unerkannt nach New York City. Als er dort nach seinem Namen gefragt wird, gibt er Scrappy Coco an.

1978: Die Schüler Lenny, Eric, Kurt, Marcus und Rob gewinnen zum ersten und einzigen Mal die Basketball-Meisterschaft. 30 Jahre später erhalten sie die Nachricht, dass ihr damaliger Coach verstorben ist, und treffen sich auf dessen Beerdigung wieder: Lenny ist ein Agent in Hollywood, verheiratet mit einer Modedesignerin und Vater dreier Kinder. Eric ist ein arbeitsloser Familienvater, Kurt ein Hausmann, der schwer unter seiner Schwiegermutter zu leiden hat. Marcus ist Single und Rob nach mehreren Ehen mit der wesentlich älteren Gloria liiert.