Londons West-End Ende der dreißiger Jahre des 20. Jahrhunderts. Julia Lambert ist eine in die Jahre gekommene, aber noch immer gefeierte Schauspielerin am Theater ihres Ehemannes Michael. Die Fassade einer intakten Ehe beginnt zwar allmählich zu bröckeln, trotzdem bleiben die beiden als erfolgreiches Gespann zusammen. Julia fühlt sich ausgelaugt, das Stück läuft schon zu lange, und sie besteht auf einer Pause.

Der junge ambitionierte Autor Sal Paradise lernt kurz nach dem Tod seines Vaters den lebenshungrigen Dean Moriarty kennen. Beide freunden sich an und wenig später brechen sie gemeinsam zu einem Roadtrip gen Westen auf. Stets die nächste Etappe vor Augen kosten beide den Rausch des Lebens voll aus und begeben sich auf die Suche nach Freiheit und der wahren Liebe. Berauscht vom bloßen Sein genießen sie die unendliche Weite der Landschaft und ihr Leben mit Drogen, Sex, Jazz und kühnen Gedanken. Während ihres Roadtrips machen sie neue Bekanntschaften, kehren aber auch bei alten Freunden ein. Zu diesen gehören Deans Liebschaften Marylou und Camille, der philosophische Carlo Marx, Old Bull Lee und seine Ehefrau Jane.

Die beiden aufstrebenden und ambitionierten Musiker Faye und BV lernen sich bei einer Party des exzentrischen, aber einflussreichen Musikproduzenten Cook kennen und verlieben sich spontan ineinander. Weil die lebenshungrige Faye, die über sich selbst sagt, dass sie gewalttätigen Sex braucht, allerdings auf den großen Durchbruch hofft, hat sie neben einer Reihe von Bühnenauftritten und Konzerten auch eine Affäre mit Cook, der in der Musikszene von Austin erfolgreich agiert und für dessen Produktionsfirma sie früher einmal arbeitete.