Der freundliche und kinderliebe Bernhardiner Cujo wird auf der Jagd nach einem Kaninchen von einer tollwütigen Fledermaus gebissen. Während der Hund der Krankheit zunehmend verfällt und sich sein Wesen zu einer Bestie verändert, wird das Schicksal zweier Familien geschildert. Da ist einmal Cujos Herrchen Joe Camber, dessen Frau Charity gerade in der Lotterie gewonnen hat. Sie schenkt ihm eine für seine Autowerkstatt wichtige Maschine und wünscht sich dafür, ihre Schwester in Connecticut zu besuchen. Joe nutzt die Abwesenheit seiner Frau, um mit seinem Saufkumpanen abzuhängen.