Die Ostküste der Vereinigten Staaten, 1962: Im fiktiven Faber College müssen sich die Erstsemester wie jedes Jahr eine passende Studentenverbindung suchen. Die Verbindungen unterstehen dem Rektor und damit gewissen Regeln, etwa einer begrenzten Anzahl an Tagen, an denen Alkohol konsumiert werden darf. Das Haus „Delta Tau Chi“ hält sich jedoch an kaum eine der Regeln, für sie gehören Alkohol, Sex und wilde (Toga-)Partys zum Studentenalltag; die schulischen Leistungen hinken dagegen deutlich hinterher. Die Deltas stehen außerdem in einem ständigen Konflikt mit der elitären und reaktionären Verbindung der Omegas, auch XX genannt, die dem Rektor nahesteht.

Jake Blues, gerade aus dem Staatsgefängnis von Joliet entlassen, wird von seinem Bruder Elwood in einem ausgemusterten 1974er Dodge Monaco der Mount Prospect Police abgeholt. Wie von Jake versprochen, besuchen sie das Waisenhaus, in dem sie aufgewachsen sind. Die Mutter Oberin klagt ihnen ihr Leid, sie müsse 5000 US-$ Steuerschulden bezahlen, die Kirche wolle das Waisenhaus schließen und habe nicht vor, den Betrag aufzubringen. Die Blues Brothers bieten an, das Geld zu „beschaffen“ – die Schwester wird wütend und wirft sie hinaus, da sie kein gestohlenes Geld akzeptieren wird. Von ihrem Ziehvater Curtis erfahren sie, dass auch er auf die Straße gesetzt werden wird, wenn die Steuerschuld nicht bald beglichen wird. Es bleibt nur ein Weg: das Geld ehrlich zu verdienen.