Der Film spielt zehn Jahre nach den Ereignissen von Zoolander. Als eine Reihe von Popstars systematisch ermordet wird, versucht Valentina Valencia, eine Mitarbeiterin der „Fashion Interpol“, herauszufinden, wer dahintersteckt. Sie bittet das ehemalige Model Derek Zoolander, welches sich mittlerweile aus dem Modegeschäft zurückgezogen hat, um Mithilfe. Zoolander willigt ein, in der Hoffnung, dadurch das Sorgerecht für seinen Sohn, welches ihm vor einiger Zeit entzogen wurde, wiederzuerlangen. Valencia bittet auch einen alten Bekannten von Zoolander, Hansel McDonald, um Mithilfe, und so werden die beiden wieder vereint.

Mac und Kelly Radner sind in Erwartung eines zweiten Babys und versuchen ihr Haus zu verkaufen, um so Geld für ein neues, größeres Haus zu bekommen. Das Paar Jessica und Eric Baiers zeigt sich sehr interessiert an dem Haus und schließt mit ihnen einen Escrow-Vertrag, nach welchem der Kauf erst nach einer Frist von 30 Tagen zustande kommt. Die Baiers planen deshalb, in der Zwischenzeit immer mal wieder vorbeizuschauen. Teddy Sanders organisiert mit Mitgliedern seiner ehemaligen Fraternity Delta Psi Beta ein Abendessen, bei welchem sich herausstellt, dass all seine Freunde etwas aus ihrem Leben gemacht haben und etwas erreicht haben. Nachdem Teddys bester Freund Pete einen Heiratsantrag erhält und zusagt und Teddy danach auch noch bittet auszuziehen, ist Teddy zutiefst betrübt.

James lebt mit seinen Eltern Ted und April Mitchum in einem Underground-Haus. James 'einzige Verbindung zur Außenwelt ist eine erzieherische Kindershow namens Brigsby Bear . James ist besessen von der Show, besitzt jede Episode auf VHS Tape und füllt den größten Teil seines Zimmers mit Erinnerungsstücken. Eines Nachts, während er sich auf das Dach schleicht, sieht James mehrere Polizeiautos, die sich dem Haus nähern, und wird von Ted und April weggebracht, die festgenommen werden.