Der narzisstische David Aames genießt sein beneidenswertes Leben: Ihm gehört ein millionenschweres Verlagsimperium, er ist beliebt und schläft mit dem blonden, attraktiven Model Julie Gianni. Doch trotz allem fühlt er sich innerlich leer. Erst als er die bezaubernde Sofia auf einer Party kennenlernt, scheint sein Glück vollkommen zu sein und er verliebt sich in sie. Seine Beziehung zu Julie ist dabei ein Problem und als sie ihm ihre Liebe während einer Autofahrt offenbart, ist es der tragische Anfang vom Ende.

Der Drehbuchautor Charlie Kaufman, dessen Drehbuch zu Being John Malkovich mehrere Auszeichnungen erhalten hat, ist ein Neurotiker mit geringem Selbstbewusstsein, der mit seinem arbeitslosen Zwillingsbruder Donald in Kalifornien lebt. Er erhält den Auftrag, das Buch „Der Orchideendieb“ von Susan Orlean zu adaptieren, eine Biografie über John Laroche. Kaufman ist vom Buch begeistert und möchte so nahe wie möglich an der Vorlage bleiben, verzweifelt jedoch immer mehr an dem Werk, da es keine richtige Handlung aufweist und die Figuren keine Entwicklung durchlaufen. Indessen beschließt Donald, sich ebenfalls an einem Drehbuch zu versuchen, und schreibt mit Hilfe eines Kurses von Robert McKee einen klischeehaften Serienmörderfilm. Er versucht, Charlie zu helfen, doch dieser weigert sich, Hilfe von einem Amateur anzunehmen. Stattdessen beschließt er, den Film von seinen eigenen Problemen bei der Adaption handeln zu lassen.

Gerade als der etwas in die Jahre gekommene IT-Fachmann und ewige Junggeselle Don Johnston von seiner jungen Freundin Sherry verlassen wird, erhält er einen anonymen Brief (rote Tinte auf rosafarbenem Briefpapier), der ihn davon in Kenntnis setzt, dass er einen 19-jährigen Sohn hat, der sich aufgemacht haben soll, ihn zu suchen.

Der siebzehnjährige Justin unterscheidet sich in einem Punkt von seinen Altersgenossen: Er lutscht am Daumen bei Stresssituationen. Sein Vater Mike, ein gescheiterter Footballstar, versucht, ebenso wie sein Kieferorthopäde Dr. Lyman, ihm dieses abzugewöhnen – vergeblich, denn die Kommunikation zwischen den Generationen gelingt nicht. Dabei versucht es der esoterisch angehauchte Dr. Lyman, der sich auch als Therapeut versteht, mit Hypnose. In der Schule plagen Justin noch ganz andere Probleme: Seine Versagensängste im Debattierclub genauso wie sein großer Schwarm Rebecca. Während für Ersteres das amerikanische Allheilmittel Psychopharmaka herhalten muss, welches Justin alsbald in jeder Hinsicht enthemmt, wird ihm seine große Liebe entgleiten.

Während des Zweiten Weltkriegs müssen die Kinder der Familie Pevensie – Peter, Susan, Edmund und Lucy – ihre Heimat London verlassen. Sie sollen für die Zeit des Krieges bei Professor Digory Kirke leben, um vor den deutschen Bombenangriffen in Sicherheit zu sein. Beim Versteckspiel entdeckt die Jüngste, Lucy, in dem riesigen verwinkelten Herrenhaus des Professors mit vielen Räumen und Türen einen seltsamen Kleiderschrank, der ein Portal in eine andere Welt öffnet.

Michael Clayton betreut die besonders sensiblen Aktivitäten der in New York City angesiedelten internationalen Anwaltskanzlei Kenner, Bach & Ledeen. Der knallharte Clayton ist geschieden und mit 75.000 Dollar bei einem Kredithai verschuldet: Früher war er dem Glücksspiel ergeben und er hat außerdem in das pleitegegangene Restaurant seines Bruders investiert, bei dem nach Liquidation noch Restschulden übrig bleiben. Karen Crowder ist die erfolgreiche, aber nervöse Chef-Syndikus­anwältin des Chemiegiganten U/North, der Farmen mit Agrar­chemikalien versorgt. Sie bearbeitet eine Sammelklage auf drei Milliarden US-Dollar Schadenersatz und Schmerzensgeld. Es geht um die karzinogene Wirkung eines Herbizids, das U/North weltweit an Farmbetriebe verkauft hat.

Weil man ihm ein Alkoholproblem vorwirft und ihn auf eine unbedeutende Position versetzen will, quittiert der in die Jahre gekommene CIA-Analyst Osbourne „Ozzie“ Cox seinen Dienst. Seine Ehefrau Katie, die ihn mit dem ehemaligen Personenschützer Harry Pfarrer betrügt, strebt daraufhin die Scheidung an. Um belastendes Material gegen ihren Mann zu sammeln, kopiert sie für ihren Rechtsanwalt allerlei Daten aus Ozzies Computer auf eine CD. Darunter sind auch Entwürfe zu einem Buch mit seinen Memoiren, mit denen Ozzie inzwischen begonnen hat.

Auf der (fiktiven) Insel New Penzance Island vor der Küste Neuenglands, im Jahr 1965: Die zwölfjährige Suzy Bishop lebt hier mit ihren Eltern und ihren drei kleinen Brüdern. Sie beobachtet gerne mit ihrem Fernglas und so entdeckt sie auch, dass ihre Mutter ein Verhältnis mit dem Inselpolizisten Captain Sharp hat. Der zwölfjährige Sam Shakusky schleicht sich nachts aus einem Pfadfinderlager, um sich mit seiner Brieffreundin Suzy, die er im Vorjahr auf einer Schulaufführung der Kinderoper „Noahs Sintflut“ von Benjamin Britten kennengelernt hatte, zu treffen und zusammen mit ihr zu fliehen. Suzy wird jedoch von ihrem kleinen Bruder verraten, und schon am nächsten Tag werden die beiden von Sams Mitpfadfindern aufgestöbert. Suzy verletzt einen von ihnen mit ihrer Linkshänderschere und es gelingt ihnen noch einmal zu flüchten.

Die Handlung des Films ist in der Republik Zubrowka angesiedelt, einem nach dem polnischen Büffelgras-Wodka Żubrówka benannten fiktiven Staat „an der östlichsten Grenze des europäischen Kontinents“, „unterhalb des alpinen Sudetenwaldes“ während der Zwischenkriegszeit. Die zentrale Rolle der Handlung nimmt das titelgebende Grand Budapest Hotel ein. Das inzwischen etwas heruntergekommene, weitläufige Grand Hotel hat noch einen Rest des Glanzes der Habsburgerzeit.

Im Kamar-Taj, einer geheimen Enklave und Lehrstätte für Magier in Nepal, ermorden der abtrünnige Kaecilius und dessen Jünger den Wächter der Bibliothek und entwenden verschiedene Seiten aus einem verbotenen Buch. Die oberste Meisterin und ehemalige Lehrerin von Kaecilius, die Älteste, versucht die Diebe aufzuhalten, doch diese flüchten sich durch ein Dimensionsportal nach London und können ihr von dort entkommen.

Nach der Dezimierung durch Thanos befinden sich Tony und Nebula im Schiff der Guardians, der Benatar, auf dem Rückweg zur Erde. Tonys Verletzungen konnten von Nebula versorgt werden, doch nach wenigen Wochen versagt der Antrieb des Schiffes, sie treiben fernab jedweder Zivilisation durchs All und die Nahrungsvorräte und der Sauerstoff gehen zu Neige. Den sicheren Tod vor Augen nimmt Tony mit seinem Iron-Man-Helm eine Abschiedsbotschaft für Pepper auf, wird aber wenig später durch die von der Erde ausgesandte Captain Marvel gerettet. Diese bringt das Schiff sicher zum Avengers-Hauptquartier, wo der völlig abgemagerte Tony und Nebula von Pepper, Steve, Rhodey, Natasha, Thor, Rocket und Bruce empfangen werden.