Die Brüder Richard und Seth Gecko sind nach einem Gefängnisausbruch und einem Bankraub, bei dem etliche Menschen starben, mit drei Frauen als Geiseln auf der Flucht nach Mexiko, das FBI und die texanische Polizei dicht auf ihren Fersen. Während Seth seine Emotionen im Griff hat, zeigt sich Richard als cholerischer, verhaltensgestörter Sexualverbrecher. Als sie unterwegs einen Getränkeladen aufsuchen, um eine Straßenkarte zu kaufen, ermordet Richard unnötig einen weiteren Texas-Ranger, wonach beide auch den Verkäufer töten. Richard wird dabei die Hand durchschossen und zwei der Geiseln können entkommen.

In Südamerika arbeitet Pamela Isley mit Dr. Jason Woodrue an vielen Giften. Sie bekommt mit, wie Woodrue eines der Gifte benutzt, um einen schwächlichen Sträfling in einen mächtigen und monströsen Mann zu verwandeln; Woodrue nennt ihn Bane. Woodrue und Isley diskutieren über den gefährlichen Einsatz des Giftes, woraufhin Woodrue Isley auf einen Tisch mit vielen Giften schubst. Die Gifte fallen auf sie und Isley sinkt zu Boden. Sie verwandelt sich in die schöne und verführerische Poison Ivy bevor sie Woodrue mit einem giftigen Kuss tötet. Sie findet heraus, dass Woodrue von Wayne Enterprises, dem Unternehmen von Bruce Wayne alias Batman, finanziert wurde; so reist sie mit Bane nach Gotham City.

Die vier US-amerikanischen Soldaten Archie Gates, Troy Barlow, Chief Elgin und Conrad Vig finden während des zweiten Golfkrieges bei der Durchsuchung eines irakischen Soldaten eine Karte, die zu einem riesigen Schatz mitten in einem irakischen Dorf führen soll. Von dem Wunsch getrieben, nicht mit leeren Händen in die USA zurückzukehren, entfernen sie sich heimlich aus dem Lager und machen sich auf den Weg zu besagtem Dorf. Dort finden sie nach einiger Zeit den Schatz, bei dem es sich um das Gold von Saddam Hussein handelt, das dieser aus Kuwait gestohlen hatte. Die anwesenden irakischen Soldaten helfen beim Verladen des Diebesgutes, damit die US-Soldaten möglichst schnell das Dorf verlassen, denn ihre primäre Aufgabe sieht das irakische Militär nicht in der Verteidigung der Besitztümer Saddam Husseins, sondern in der Vermeidung eines Volksaufstandes.

Der Film beginnt mit der Flucht der drei Sträflinge Ulysses Everett McGill, Pete Hogwallop und Delmar O’Donnell aus einer Gruppe von aneinandergeketteten Sträflingen (Chain Gang), die im Gleisbau eingesetzt sind. Das Ziel ihrer Flucht ist der Ort, an dem Everett die Beute seines letzten Raubzuges vergraben haben will. Doch Eile ist geboten, denn angeblich befindet sich das Versteck der Beute in einem Tal, das in vier Tagen durch den Staudamm des Arkabutla Lake geflutet werden soll. Die drei Gefährten beginnen ihre Flucht mithilfe eines blinden Eisenbahn-Draisinen-Fahrers, der seherische Fähigkeiten besitzt und ihnen einige Prophezeiungen macht...

Danny Ocean wird nach mehrjähriger Haft, die er wegen Diebstahls verbüßte, auf Bewährung entlassen. Unverzüglich bereitet er seinen nächsten Coup vor: In Las Vegas will er den Tresor unter dem Casinohotel Bellagio ausrauben, in dem dessen Besitzer Terry Benedict auch das Geld seiner beiden anderen Casinos The Mirage und MGM Grand aufbewahrt. Über 160 Millionen Dollar liegen in dem mit allen erdenklichen Vorkehrungen gesicherten unterirdischen Tresor. Wegen der Sensoren im Erdreich rund um den rund 60 m tiefen Bunker ist nicht daran zu denken, einen Tunnel zu graben. Man kann das Geld nur durch das Casino hinaustragen. Dafür hat sich Danny Ocean in der Gefängniszelle einen raffinierten Plan ausgedacht.

Die Rahmenhandlung des Films spielt im Jahr 1981: Der Showmaster Chuck Barris hat sich in einem Hotelzimmer in New York vor seiner Freundin und dem Rest der Welt versteckt und blickt desillusioniert auf sein Leben zurück. In Rückblenden wird von da an die eigentliche Geschichte erzählt, die ungefähr Anfang der 50er Jahre einsetzt. Chuck Barris lebt in New York und verbringt sein Leben mit unerfüllenden Frauenbekanntschaften, während er zunächst eher erfolglos versucht, beim aufstrebenden Fernsehen Karriere zu machen. Dabei arbeitet er einige Zeit lang bei der Musiksendung American Bandstand, wo er einige Songs schreibt, die der Showmaster Dick Clark von Bands in seiner Show singen lässt. In dieser Zeit lernt er zufällig Penny Pacino kennen. Sie ist die Mitbewohnerin seiner Kollegin Debbie, einer Bühnenarbeiterin, mit der Barris am Set für American Bandstand arbeitet.

Miles Massey ist ein angesehener Scheidungsanwalt und Autor des „Massey-Ehevertrags“, der im Scheidungsfall die finanzielle Unantastbarkeit des jeweils vermögenderen Ehepartners garantiert. Trotz beruflicher Erfolge steckt er in einer Midlife Crisis.

Einige Zeit ist seit dem Casinoraub im ersten Teil vergangen. Danny und Tess Ocean ziehen gerade in ein neues, großes Haus ein, als Terry Benedict auftaucht. Er hat herausgefunden, dass Ocean und sein Team diejenigen waren, die sein Casino ausgeraubt haben. Nun bedroht er Ocean und will innerhalb von vierzehn Tagen die gestohlenen 160 Millionen US-Dollar plus Zinsen zurückhaben, obwohl die Versicherung seinen Schaden beglichen hat. Um das Geld aufzutreiben, geht Ocean mit seinem Team – bis auf Saul Bloom, der seinen Ruhestand genießen möchte – nach Europa; in den Vereinigten Staaten ist ihnen „der Boden zu heiß geworden“.

Eingerahmt von einer Preisverleihung für den Journalisten Edward R. Murrow im Jahre 1958 blickt der Film auf die Jahre 1953 und 1954 zurück, in denen Murrow zusammen mit seinem Produzenten Fred Friendly und einem kleinen Team von Reportern im politischen Fernsehmagazin See It Now den Kampf gegen die Machenschaften des Senators Joseph McCarthy und den von ihm geleiteten Senatsausschuss aufnahm. Dieser Ausschuss wurde eingesetzt, um kommunistische Verschwörungen innerhalb staatlicher Organe aufzudecken, verstieß dabei aber immer wieder gegen die Bürgerrechte.

Der Film besteht aus mehreren Handlungssträngen, die lose miteinander verknüpft sind. Sie fügen sich zu einer Geschichte von der Gier nach Öl und vom Kampf um Geld und Macht zusammen. In diesem von vielfältiger Korruption geprägten Konflikt gibt es Opfer auf allen Seiten. Der CIA-Agent Bob Barnes verliert während einer Aktion im Iran eine Stinger-MANPADS, die in die Hände von Terroristen fällt. Elemente des Waffensystems werden verwendet, um eine Bombe zu bauen, mit der ein Selbstmordattentat auf einen Tanker des Connex-Killen-Konzerns durchgeführt werden soll. Der in Texas ansässige Ölkonzern Connex gehört zu den größten Energieunternehmen der Welt. Nachdem das Unternehmen Ölförderkonzessionen in einem unbenannten arabischen Land an seine chinesischen Konkurrenten verloren hat, versucht es, andere Ölfelder in Kasachstan zu übernehmen.

Reuben Tishkoff möchte auf seine alten Tage noch einmal richtig investieren: Gemeinsam mit Casinoinhaber Willy Bank will er ein neues Hotelcasino in Las Vegas errichten. Willy Bank betrügt ihn aber, woraufhin Reuben einen Herzinfarkt erleidet. Die Gang um Danny Ocean beschließt, Reuben zu rächen, indem sie die Spielautomaten und Spieltische in Banks neuem Casino manipulieren. Sie planen, das mit künstlicher Intelligenz ausgestattete Casino-Überwachungssystem Greco drei Minuten lang durch eine Magnetfeldröhre auszuschalten. Dabei sollen soviele Casinogäste wie möglich in kurzer Zeit große Summen gewinnen können. Anschließend soll mit einer Tunnelbohrmaschine ein künstliches Erdbeben ausgelöst werden, wodurch alle Gewinner samt ihren Gewinnen das Casino dank einem im Vorfeld initiierten Evakuierungsplan – der sogenannten „Exit-Strategie“ – unbehelligt verlassen können.

Michael Clayton betreut die besonders sensiblen Aktivitäten der in New York City angesiedelten internationalen Anwaltskanzlei Kenner, Bach & Ledeen. Der knallharte Clayton ist geschieden und mit 75.000 Dollar bei einem Kredithai verschuldet: Früher war er dem Glücksspiel ergeben und er hat außerdem in das pleitegegangene Restaurant seines Bruders investiert, bei dem nach Liquidation noch Restschulden übrig bleiben. Karen Crowder ist die erfolgreiche, aber nervöse Chef-Syndikus­anwältin des Chemiegiganten U/North, der Farmen mit Agrar­chemikalien versorgt. Sie bearbeitet eine Sammelklage auf drei Milliarden US-Dollar Schadenersatz und Schmerzensgeld. Es geht um die karzinogene Wirkung eines Herbizids, das U/North weltweit an Farmbetriebe verkauft hat.

Die USA, Mitte der 1920er Jahre. Jimmy Connelly, genannt Dodge, ist der Kapitän der Duluth Bulldogs, einer professionellen Footballmannschaft. Als der Sponsor der Mannschaft den Vertrag kündigt, versucht Dodge sowohl das Team als auch den amerikanischen Profifootball am Leben zu erhalten. Zu diesem Zweck gelingt es ihm, den gefeierten Kriegshelden Carter Rutherford für die Mannschaft zu gewinnen. Dieser hatte im Ersten Weltkrieg, ähnlich wie der Sergeant Alvin C. York, in einer Einzelaktion einen Trupp deutscher Soldaten gefangen genommen. Zu Rutherfords sportlichen Fähigkeiten zählen seine Schnelligkeit und seine Präsenz auf dem Spielfeld. Im Zuge von Rutherfords Anwesenheit bessert sich die sportliche Situation der Bulldogs und der Ruf des professionellen Footballs wächst.

Weil man ihm ein Alkoholproblem vorwirft und ihn auf eine unbedeutende Position versetzen will, quittiert der in die Jahre gekommene CIA-Analyst Osbourne „Ozzie“ Cox seinen Dienst. Seine Ehefrau Katie, die ihn mit dem ehemaligen Personenschützer Harry Pfarrer betrügt, strebt daraufhin die Scheidung an. Um belastendes Material gegen ihren Mann zu sammeln, kopiert sie für ihren Rechtsanwalt allerlei Daten aus Ozzies Computer auf eine CD. Darunter sind auch Entwürfe zu einem Buch mit seinen Memoiren, mit denen Ozzie inzwischen begonnen hat.

Bob Wilton ist Journalist bei einer kleinen Zeitung in Ann Arbor. Im Herbst 2002 hört er während eines Interviews mit einem Mann, der behauptet, durch Blicke seinen Hamster getötet zu haben, zum ersten Mal von Lyn Cassady. Als sich seine Frau Anfang 2003 von ihm trennt, will er ihr seine Männlichkeit beweisen, indem er in den Irakkrieg zieht – als Journalist. Da er aber nicht als sogenannter „Embedded Journalist“ arbeiten kann, steckt er in Kuwait fest und ist dort auf der Suche nach einer Story. In seinem Hotel trifft er Cassady. Dieser sieht eine Zeichnung Bobs, die einem Tattoo auf Cassadys Brust gleicht, als Zeichen des Schicksals.

Ryan Bingham ist fast immer auf Reisen. Sein Arbeitgeber schickt ihn zu Firmen, die nicht den Mut haben, ihre Angestellten selbst zu entlassen. Er liebt die Ungebundenheit und Anonymität des Reisens. Ryans großes Ziel ist es, die Zehn-Millionen-Frequent-Flyer-Meilen-Schallmauer zu überwinden. Enge persönliche Beziehungen unterhält er kaum, weder in der Firma noch zu Familienangehörigen. Nur mit seiner Zufallsbekanntschaft Alex, die er während einer Dienstreise kennengelernt hat, verbindet ihn eine unverbindliche und lose Beziehung, was dieser aber auch entgegenkommt.

Elizabeth King, die Frau des Rechtsanwalts Matt King, hatte einen schweren Motorbootunfall und liegt seitdem im Koma. Matt, Nachfahre einer reichen hawaiianischen Königstochter, wacht am Bett seiner Frau. Der Arzt erklärt ihm, dass es keine Hoffnung mehr gibt und er gemäß der Patientenverfügung von Elizabeth die lebenserhaltenden Maßnahmen einstellen muss. Neben dieser belastenden Situation steht Matt zusammen mit seinen Verwandten gerade vor der Entscheidung, das ererbte Land seiner Familie auf Kauaʻi zu veräußern. Er ist seit dem Tod seiner Eltern Treuhänder des Vermögens.

Der altgediente Astronaut Matt Kowalski und Missionsspezialistin Dr. Ryan Stone sind gemeinsam mit drei anderen Astronauten in einem Space Shuttle namens „Explorer“ mit der Missionsnummer STS-157 im Weltall. Es ist Matt Kowalskis letzter Einsatz vor seinem Ruhestand. Für die Biomedizinerin Dr. Ryan Stone hingegen ist es der erste Flug im Space Shuttle und erster Außeneinsatz im All. Die beiden Astronauten führen mit einem dritten Kollegen Reparaturarbeiten durch. Sie erfahren, dass ein russischer Satellit im Orbit zerstört wurde und die Trümmerteile im Orbit treiben. Da diese sich aber auf einer anderen Umlaufbahn als die Astronauten befinden und laut Houston keine Gefahr besteht, setzen die Astronauten ihre Arbeit zunächst fort.