Der Film spielt in den USA, Anfang der 1950er Jahre. Es ist die Zeit der McCarthy-Ära. Howard Prince ist ein kleiner Kassierer in einem Restaurant. Er verdient sich ein Zubrot mit Sportwetten. Als er bei einer Pferdewette sein Geld verliert, hilft ihm der Drehbuchautor Alfred Miller, mit dem er seit seiner Schulzeit befreundet ist, aus der Patsche. Miller erhielt durch das Komitee für unamerikanische Umtriebe Berufsverbot, ebenso einige seiner Kollegen. Die nun arbeitslosen Schriftsteller überreden Howard, als Strohmann für sie tätig zu sein. Sie schreiben Drehbücher für Fernsehserien, und Howard gibt sie als seine aus. Die Idee hat Erfolg. Das Fernsehen ist seiner begabtesten Autoren beraubt und nimmt Howard mit Kusshand.

Die drei wenig erfolgreichen Parapsychologen Dr. Peter Venkman, Dr. Raymond „Ray“ Stantz und Dr. Egon Spengler werden aus ihrer Universität geworfen und gründen kurz darauf in New York eine private Geisterjäger-Agentur. Ihr Geschäft läuft zunächst sehr schleppend an. Durch rapides Ansteigen paranormaler Phänomene werden ihre Dienste plötzlich gebraucht und sie können aufgrund zahlreicher Aufträge neben einer Sekretärin noch einen weiteren Mitarbeiter, Winston Zeddemore, als Geisterjäger einstellen.

Danny Pope ist ein junger Mann, dessen Eltern Annie und Arthur in den 1970er Jahren aktiv an der Antikriegsbewegung teilgenommen haben. Damals hatten sie ein Napalm-Labor in die Luft gesprengt. Dabei wurde ein Hausmeister, von dem sie nichts wussten, schwer verletzt. Seit der Zeit sind sie auf der Flucht und werden durch ein Untergrund-Netzwerk der Bewegung finanziell unterstützt. Immer wieder müssen sie umziehen und sich neue Identitäten zulegen.

Die Handlung beginnt fünf Jahre nach dem ersten Teil. Die Ghostbusters wurden, wegen der im Kampf gegen das Böse verursachten Zerstörungen, von der Stadt verklagt, und inzwischen ist es ihnen auch verboten, weitere Tätigkeiten als Geisterjäger durchzuführen. Sie treten nur noch auf Kindergeburtstagen auf, werden dort aber auch nur ausgelacht. Als der Kinderwagen mit dem Baby von Dana Barrett unkontrolliert über die Straßen rollt und dann unvermittelt stehen bleibt, gibt es keine logische Erklärung dafür, also wendet sich Dana an die ehemaligen Geisterjäger. Da offiziell nicht mehr erlaubt, untersuchen diese den Fall heimlich und bohren als Straßenarbeiter verkleidet ein Loch in die 1st Avenue. Dort stoßen sie auf einen unterirdischen Schleimfluss im alten Van-Horne-Tunnel. Da sie jedoch dabei einen Stromausfall in New York verursachen, landen sie erst einmal vor Gericht.

Lee Simon ist Schriftsteller, der nach zwei erfolglosen Romanen mit Reiseberichten und insbesondere mit Geschichten über Prominente sein Geld verdient. Nach der Scheidung von seiner Frau, die er früh geheiratet hatte, ist er ständig auf der Suche nach Erfolg, Sex und der Frau fürs Leben. Er versucht, an die Filmdiva Nicole und ein gefeiertes Supermodell heranzukommen oder dem jungen, egozentrischen Schauspieler Brandon sein Drehbuch schmackhaft zu machen. Als er seiner aktuellen Freundin Bonnie bei deren Einzug in seine Wohnung gesteht, dass er eigentlich die Schauspielerin Nola liebt, vernichtet sie seinen dritten, nahezu vollendeten Roman, der ihm endlich den Durchbruch bringen sollte. Da auch Nola ihn verlässt, steht Lee Simon am Ende mit leeren Händen da.