Die beiden Studenten Martin „Marty“ Brice und „Cosmo“ machen sich eines Abends einen Spaß daraus, über ein Terminal ihrer Universität in Bankcomputer einzubrechen und Geld vom Konto von Richard Nixon zum Nationalen Komitee zur Legalisierung von Marihuana zu transferieren. Per Münzwurf losen sie aus, wer Pizza holen soll. Cosmo (der die Münze wirft) betrügt, so dass nicht er, sondern Marty gehen muss. Kurz darauf wird Cosmo vom FBI verhaftet, während Marty – der bereits im Wagen sitzt und die Polizei kommen sieht – fliehen kann.

Dave Toschi und Bill Armstrong leiten beim San Francisco Police Department (SFPD) die Ermittlungen in mehreren Mordfällen, die alle von einer Person begangen wurden, die sich Zodiac nennt. Er schickt handschriftlich verfasste Briefe mit Hinweisen und Details, die nur der Mörder und die Polizei wissen können, an mehrere Zeitungen in San Francisco, darunter auch an den San Francisco Chronicle. Der charismatische Journalist Paul Avery und der 24-jährige Karikaturist Robert Graysmith beginnen damit, Recherchen anzustellen. Nach einigen weiteren angekündigten Morden nimmt Zodiac öffentlich Kontakt zum Star-Anwalt Melvin Belli auf, dessen Versuche, den Täter zur Aufgabe zu bewegen, nicht von Erfolg gekrönt sind. Zwar haben die Polizisten Toschi und Armstrong nach einiger Zeit einen Hauptverdächtigen namens Arthur Leigh Allen, allerdings stimmen weder die Handschrift noch die Fingerabdrücke überein, sodass Allen aus der Untersuchungshaft entlassen werden muss.