Ben Stone, ein aus Kanada stammender 23-Jähriger, der ohne Aufenthaltserlaubnis in den USA wohnt, hat keinen Job und lebt von dem knappen Geld, das er vor zehn Jahren als Entschädigung erhalten hat, als er von einem Postfahrzeug angefahren wurde. Der etwas infantile und wenig ehrgeizige Ben lebt in einem Haus zusammen mit seinen Freunden, die, ebenso wie er, in erster Linie nur Spaß haben wollen und Drogen wie Marihuana oder Magic Mushrooms nicht abgeneigt sind. Gemeinsam haben sie den Plan, eine Website zu eröffnen, welche die exakte Dauer von Nacktszenen bekannter Schauspielerinnen in Filmen auflistet.

In schnellen Rückblenden zu Beginn des Films wird gezeigt, wie der Wissenschaftler Bruce Banner im Rahmen einer Versuchsreihe mit Gammastrahlen behandelt wird, woraufhin er sich in ein instinktgesteuertes grünes Wesen mit übermenschlichen Kräften verwandelt und das Versuchslabor verwüstet. Dabei werden auch seine Freundin und Kollegin Betty Ross und ihr Vater, General Thaddeus „Thunderbolt“ Ross, verletzt. Als Bruce Betty im Krankenhaus besuchen will, stellt sich ihm Ross in den Weg. Bruce flieht und wird während der nächsten Jahre von Ross gejagt. Dabei verwandelt er sich immer wieder in das grüne Ungeheuer.

Sommer 1987: James Brennan hat gerade das Oberlin College absolviert. Am Ende der Abschlussfeier macht seine Freundin mit ihm Schluss – nach Meinung seiner Freunde, weil er ihr offenbart hat, dass er noch „Jungfrau“ ist. Seine Eltern können ihm die zum Abschluss geschenkte Reise nach Europa nicht bezahlen, da sein Vater einen schlechter bezahlten Job annehmen musste. Aufgrund des Jobwechsels können seine Eltern ihm zudem die Ausbildung an der Columbia University nicht bezahlen. James zieht mit seinen Eltern um, beginnt mit der Jobsuche und wird schließlich im Adventureland, einem lokalen Vergnügungspark in seiner Heimatstadt Pittsburgh, eingestellt, wo er einen der Stände betreut. James’ Unzufriedenheit mit seiner schlecht bezahlten Arbeit ändert sich erst, als er seine neue Kollegin Emily „Em“ Lewin kennenlernt, die ihn auf eine Party einlädt. Sie war früher mit Mike Connell, einem Teilzeitmusiker und Mitarbeiter James’, zusammen.

Der in New York lebende, 15-jährige Peter Parker ist wie sein bester Freund Ned ein Außenseiter an der New Yorker Midtown High School. Einer der wenigen Lichtblicke an seiner Schule ist sein heimlicher Schwarm Liz, die Präsidentin des akademischen Zehnkampfteams dort, dem auch Peter angehört. Peter kann sich nur schwer auf den Unterricht und seine früheren Hobbys konzentrieren, weil er immerzu an die Geschehnisse in Deutschland denkt und sich Szenen des Kampfes auf seinem Laptop anschaut. Nachdem er als Spider-Man an der Seite von Tony Stark als Iron Man am Leipziger Flughafen gegen Captain Americas aufsässige Avengers vorgegangen war, hinterließ ihm Tony einen neuen Hightech-Spider-Man-Anzug, dessen viele Funktionen Peter nach und nach entdecken muss.

Nick Fury und Maria Hill begeben sich in das Städtchen Ixtenco in Mexiko, dessen Einwohner von einem energiereichen Zyklon berichtet haben, der ein Gesicht getragen haben soll und hier vieles zerstört hat. Eine unbekannte Person stößt zu ihnen, die ihnen hilft, die Kreatur zu bekämpfen.