Mildred Hayes lässt an einer Landstraße in der Nähe der beschaulichen Gemeinde Ebbing großformatige Werbeplakate auf drei jahrzehntelang ungenutzten Plakatwänden anbringen. Ein Jahr sollen die Plakate dort kleben bleiben; mit dem verantwortlichen Werbungsverkäufer Red Welby hat sie dafür 5.000 Dollar monatlich vereinbart. In großen schwarzen Buchstaben auf rotem Grund sind dort nun am Straßenrand die Sätze „Raped While Dying“, „Still No Arrests?“ und „How come, Chief Willoughby?“ zu lesen.

In naher Zukunft erlangten ein unterirdischer Kampfverein und eine kriminelle Organisation namens Skizm massive Popularität, indem sie echte Deathmatches zwischen Kriminellen und Psychos live streamen. Der gewöhnliche Computerprogrammierer Miles Lee Harris, der seine Tritte durch Trolling von Online-Trollen bekommt, meldet sich im Skizm-Forum an, um Zuschauer zu beleidigen, die Mord in Unterhaltung verwandeln. Riktor, der kriminelle Kingpin und Psychopath, der Skizm leitet, bricht mit seinen Handlangern Dane, Effie und Fuckface in Miles 'Wohnung ein. Nachdem er geschlagen und unter Drogen gesetzt wurde, wacht Miles auf und findet Waffen, die blutig in seine beiden Hände geschossen sind. Miles erfährt, dass er gezwungen war, an Skizm teilzunehmen, indem er gegen Nix, den tödlichsten und verrücktesten Killer des Spiels, antrat. Sie will raus, aber Riktor verlangt, dass sie einen letzten Gegner tötet, Miles.