Der Kinderpsychologe Dr. Malcolm Crowe wird von der Stadt Philadelphia für seine Verdienste geehrt. Während er dies mit seiner Frau feiert, wird er von seinem ehemaligen Patienten Vincent Grey überrascht, dem er nicht hatte helfen können. Sichtlich verzweifelt schießt dieser auf Dr. Crowe und begeht daraufhin Selbstmord. Im folgenden Jahr betreut Dr. Crowe den neunjährigen Cole, der ihn stark an seinen früheren Patienten Grey erinnert. Der Junge scheint von großen Ängsten geplagt, die er niemandem anvertraut. Von seinen Klassenkameraden wird er als „Psycho“ gehänselt und gemieden. Seiner Mutter spielt er jedoch vor, er werde in der Schule akzeptiert. Trotzdem ist Coles Mutter wegen seiner Ängste verzweifelt, Dr. Crowe scheint dem Jungen nicht helfen zu können.

Die gesamte Handlung spielt an einem Tag, einem Freitag. Der in New York City tätige Rechtsanwalt Gavin Banek und der Versicherungsagent Doyle Gipson werden auf der Stadtautobahn auf Grund eines unüberlegten Spurwechsels von Banek miteinander in einen Autounfall verwickelt. Beide sind auf dem Weg zu Gerichtsverhandlungen: Banek, um eine wichtige Akte mit der letztwilligen Verfügung eines Multimillionärs fristgerecht einzureichen und Gipson, weil ihm die Entziehung des Sorgerechts für seine Kinder droht. Banek sieht sich in Eile und misst dem Unfall keine Bedeutung zu, so dass er den Unfallort widerrechtlich verlässt. Erst später bemerkt er, dass er die Akte dort zurückließ.

Will Freeman ist ein 38-jähriger Single, der in London lebt. Sein Vater hat einen erfolgreichen Weihnachtssong (Name: Santa's Super Sleigh) geschrieben, der Will jährlich Tantiemen einbringt, sodass er sich um seine finanzielle Situation keine Sorgen machen muss. Charakterlich hat Will keine nennenswerten Erfahrungen gemacht. Er hält sich für eine „Insel“ und vergleicht sich mit Ibiza, da er der Meinung ist, sein Leben zu genießen.

Sheryl und Richard Hoover leben zusammen mit ihrer Tochter Olive, Sheryls Sohn Dwayne und Richards Vater in Albuquerque im Süden der Vereinigten Staaten. Die junge Olive hat einen Traum. Sie möchte einen Schönheitswettbewerb gewinnen. Bei der letzten Miss-Wahl in Albuquerque hat sie immerhin den zweiten Platz belegt. Ihr Vater Richard versucht als Autor mit seinem Erstlingswerk seines „Neun-Stufen-Programm − wie man zu einem Gewinner wird“ einen Verlag zu finden.

In der Eröffnungsszene verfolgt und ermordet ein Vampir eine ganze Familie in ihrem Haus in einem Vorort von Las Vegas. Charley Brewster ist ein durchschnittlicher Teenager, der kürzlich vom Nerd in die Gruppe der „coolen“ Schüler aufgestiegen ist. Als er in der Schule ankommt, macht ihn sein ehemals bester Freund „Evil“ Ed Lee darauf aufmerksam, dass in letzter Zeit viele Schüler vermisst werden. Charley ignoriert ihn, aber Ed erpresst ihn, damit er ihn zum Haus eines gemeinsamen Freundes begleitet, um nach dem Rechten zu sehen. Das Haus ist dasselbe, das in der Eröffnungsszene zu sehen war.

Der introvertierte 14-jährige Duncan verbringt seinen Sommer zusammen mit seiner Mutter Pam, ihrem Freund Trent und dessen Tochter Steph in einem Küstenort auf der Halbinsel Cape Cod, wo Trent ein Strandhaus besitzt. Auf der Fahrt dorthin macht Trent herabsetzende Kommentare gegenüber Duncan, der auf einer Art Notsitz „ganz weit hinten“ im Station Wagon von Trent sitzt. Am Haus angekommen werden sie von ihren Nachbarn, der angetrunkenen Betty und ihren Kindern, Susanna und Peter, begrüßt. Später am Abend führen Duncan und Susanna ein unbeholfenes Gespräch von ihren benachbarten Veranden aus.

Nate Foster ist ein introvertierter, kultivierter FBI-Agent, der an einem Einsatz gegen islamische Terroristen teilnimmt. Obwohl er von seinen Kollegen mehr oder weniger offen verachtet wird, schafft er es doch im Verhör den „Terroristen“ durch das Herstellen einer persönlichen Verbindung zum Geständnis zu bringen, auch wenn sich herausstellt, dass der Verdächtige zwar radikalisiert ist, jedoch von verdeckten Ermittlern zur Tat provoziert wurde, u. a. indem sie die Bombe bereitstellen. Der Verdächtige selbst hat auf Veranlassung der Undercoveragenten lediglich Materialien wie einen Schalter, Kabel und ein Handy beigesteuert.

Der erfolgreiche Krimiautor Harlan Thrombey wird am Morgen nach seinem 85. Geburtstag von seiner Haushälterin Fran in seinem Zimmer tot aufgefunden. Obwohl die Behörden offiziell von einem Suizid ausgehen, befragen die Polizisten Elliot und Wagner die verbliebenen Familienmitglieder, um letzte Fragen zu klären. Dabei ist auch der bekannte Privatdetektiv Benoit Blanc anwesend, der von einer ihm unbekannten Person beauftragt wurde, sich des Falles anzunehmen. Infolgedessen befragen die drei alle Angehörigen über die Geburtstagsparty am Abend vor Harlans Tod und über besondere Vorkommnisse in der darauffolgenden Tatnacht.