Harry und Sally, die beide ihren College-Abschluss 1977 in Chicago gemacht haben, lernen sich auf einer gemeinsamen Autofahrt nach New York kennen. Die Reise stellt sich als wenig harmonisch heraus, da beide ständig unterschiedlicher Meinung sind. So ist Harry der Meinung, Männer und Frauen könnten niemals Freunde sein, weil ihnen immer der Sex dazwischen komme. Sally widerspricht dieser Auffassung. In New York angekommen (nahe dem Washington Square Arch), trennen sie sich auch sofort wieder.