Im September 2012 scheint der Virologe Lt. Colonel Dr. Robert Neville der letzte lebende Mensch in New York City zu sein. Drei Jahre zuvor hat Dr. Alice Krippin ein Masern-Virus modifiziert und damit ein Heilmittel gegen Krebs mit einer hundertprozentigen Erfolgsquote gefunden. Jedoch mutierte das Virus und tötete 5,4 Milliarden Menschen. Von den 600 Millionen Überlebenden erwiesen sich nur 12 Millionen als immun. Die restlichen Überlebenden entwickeln zunächst Symptome, die der Tollwut gleichen, degenerieren aber bald in einen tierähnlichen Zustand, getrieben von Hunger und blinder, grenzenloser Aggression gegen Nichtinfizierte. Ihre Haut wird haarlos und heller und sie verstecken sich tagsüber in Gebäuden, da sie sehr schmerzempfindlich auf UV-Licht reagieren. Sie entwickeln einen höheren Puls, schnellere Atmung und Stoffwechsel sowie eine erhöhte Körpertemperatur.