Das Kunsthändler-Ehepaar Ouisa und Flan Kittredge leben wie die Maden im Speck. Sie sind gebildet, liberal und genießen ihr privilegiertes Dasein. Als eines Abends Paul an die Tür ihrer luxuriösen Wohnung in der Fifth Avenue klopft, kommt Schwung und unverhoffte Abwechselung in ihr langweiliges Dasein. Blutend steht der junge schwarze Student in der Tür, stellt sich als ein Überfallopfer dar. Er gibt vor, ein Harvard-Kommilitone ihrer Kinder und der Sohn des Filmstars Sidney Poitier zu sein. Nachdem die kleine Wunde am Bauch versorgt ist, lernen sich Paul und die Kitteredges sowie deren Gast Geoffrey Miller näher kennen.

Mike Lowrey und Marcus Burnett sind Drogenfahnder der Polizei von Miami. Sie sind Partner und Freunde, ansonsten aber grundverschiedene Typen. Während Marcus mit Ehefrau Theresa und seinen Kindern ein geordnetes Familiendasein in einem beschaulichen Eigenheim führt, lebt der aus reichem Hause stammende Draufgänger Mike das Leben eines Playboys.

Zwei Tage vor dem US-amerikanischen Unabhängigkeitstag – dem Independence Day am 4. Juli – schwenkt ein riesiges außerirdisches Raumschiff in eine Erdumlaufbahn ein. Es hat einen Durchmesser von über 550 Kilometern und entspricht etwa einem Viertel der Masse des Mondes. Bald lösen sich circa drei Dutzend kleinere Schiffe von ihm, in der Form von Fliegenden Untertassen mit einem Durchmesser von jeweils etwa 30 Kilometern, und positionieren sich über vielen Metropolen der Erde. Der Satellitenempfang überall auf der Welt ist gestört, Panik und Unsicherheit brechen aus.

Der New Yorker Polizist James Edwards verfolgt einen Kriminellen, der schließlich Suizid begeht, indem er sich von einem Dach des Guggenheim-Museums stürzt. Dieser Gangster war ein Außerirdischer. Kurz darauf tritt Agent K in Edwards Leben, der ihn für die Geheimorganisation „Men in Black“ rekrutiert. Edward erfährt, dass Außerirdische schon seit Jahrzehnten auf der Erde leben, welche nach K’s Worten so etwas wie „Casablanca ohne Nazis“ sei. Außerirdische aus allen Teilen der Galaxis können auf der Erde Asyl beantragen und Zuflucht finden. Die Men in Black erteilen Aufenthaltserlaubnisse und kümmern sich vor allem darum, dass sich die Außerirdischen auf der Erde nicht allzu sehr danebenbenehmen. Illegal eingewanderte Aliens werden abgeschoben oder eliminiert. Ein besonderes Hilfsmittel, um ihre Tätigkeit vor den anderen Menschen zu verbergen, ist der Neuralisator, ein oft benutzter Gedächtnis-Löscher. Edward entscheidet sich für ein Leben beim MIB.

In den USA soll ein neues, verschärftes Überwachungsgesetz vom Kongress beschlossen werden. Thomas Brian Reynolds, Abteilungsleiter des US-Geheimdienstes NSA, bedrängt im Occuquan Park in Baltimore den Vorsitzenden der Republikanischen Partei im Kongress, Hammersley, dieser Gesetzesänderung zuzustimmen. Als Hammersley sich aus moralischen Gründen weigert, wird er durch einen von Reynolds’ Agenten getötet und dieser politisch motivierte Mord als Unfall inszeniert. Der Mord wie auch die Spurenbeseitigung werden durch die aufgestellte Videokamera eines Ornithologen zufällig aufgezeichnet.

Savannah, Georgia, in den 1930ern: Der Ex-Golfer Rannulph Junuh war einst die Hoffnung seiner Stadt im Golfsport. An der Seite seiner bezaubernden Verlobten Adele war er ein gerngesehener Partygast. Doch während seines Einsatzes im Ersten Weltkrieg hat er sich komplett verändert. Er kehrt traumatisiert nach Savannah zurück, wo er dem Alkohol und dem Glücksspiel verfällt und keinen Golfschläger mehr anrührt. Auch den Kontakt zu Adele bricht er ab.

Der Film zeigt den sportlichen Aufstieg Muhammad Alis, der mit seinem ersten Gewinn der Box-Weltmeisterschaft im Schwergewicht gegen Sonny Liston im Jahr 1964 begann, bis zum legendären Boxkampf Rumble in the Jungle gegen George Foreman, der 1974 in Zaire stattfand. Während dieser zehn ereignisreichsten und prägendsten Jahre im Leben des Boxchampions fand er zu seiner neuen Identität als afroamerikanischer Muslim, der das Erbe der Sklaverei abgeschüttelt hat.

Agent J hat sich nach fünf Jahren bei den Men in Black (MIB), der Kontrollbehörde für außerirdische Aktivitäten in New York, zum Top-Agenten hochgearbeitet. Auf einmal taucht Serleena auf, ein bösartiges kylothisches Monster, das die Gestalt eines Unterwäschemodels angenommen hat. Sie sucht das „Licht von Zartha“, das die Zarthaner 25 Jahre vorher auf die Erde gebracht haben, um es dort zu verstecken. Die Men in Black durften es aber nicht behalten, um die Neutralität der Erde zu wahren und schickten es vorgeblich in den Weltraum. Der damals für den Fall zuständige Agent scheint es allerdings trotzdem irgendwo auf der Erde versteckt zu haben. Das Licht ist so mächtig, dass es jedem Besitzer die vollkommene Herrschaft über den Planeten Zartha ermöglicht.

Detective Mike Lowrey und Detective Marcus Burnett, die für die Drogenfahndung der Miami State Police arbeiten, bekommen den Auftrag, eine Ecstasy-Lieferung zu unterbinden. Wilde Schießereien und Verschwörungen führen die beiden auf die Spur von Jonny Tapia. Die Undercover-Polizistin Sydney Burnett, Marcus' Schwester, begibt sich zeitgleich unbewusst in einen Drogenkrieg zwischen der kubanischen und der russischen Mafia. Als Marcus und Mike schließlich eine Genehmigung für die Durchsuchung einer Leichenhalle Tapias haben, finden die beiden Geld, das Tapia in Leichen außer Landes schaffen will. Als der Coup auffliegt, verschwindet Tapia daraufhin nach Kuba. Allerdings hat er eine Geisel: Sydney.

Im Chicago des Jahres 2035 sind humanoide Roboter Realität, künstliche Wesen, die in vielen Bereichen als Arbeiter und Helfer eingesetzt werden. Jedem „Robot“ wurden die drei Gesetze der Robotik implantiert, die er unbedingt einhalten muss und die verhindern, dass er sich jemals gegen einen Menschen stellen kann. Die Entwicklerfirma „U.S. Robotics“, deren Chef Lawrence Robertson der reichste Mann auf Erden ist, steht kurz davor, den neuen Robot-Typ NS-5 auf den Markt zu bringen. Dieser Robot-Typ zeichnet sich dadurch aus, dass er seine Software-Aktualisierungen über einen Uplink zu V.I.K.I erhält, dem hochintelligenten positronischen Zentralcomputer von U.S. Robotics.

Alex „Hitch“ Hitchens, genannt „Date-Doktor“, ist ein Meister seines Fachs. Diskret gibt er Männern Hilfestellung, um ein erstes Date mit ihren Angebeteten zu bekommen. So auch Albert Brennaman, der in die reiche und berühmte Allegra Cole verliebt ist, als Steuerberater in vierter Reihe jedoch eigentlich keine Chance bei ihr hat. Während er sich von Hitch Tipps geben lässt, wie er doch bei ihr landen kann, verliebt sich dieser in Sara Melas, eine Klatschreporterin. Die findet bei ihren Recherchen zur Beziehung zwischen Albert und Allegra heraus, dass Hitch der „Date-Doktor“ ist.

Chris Gardner lebt Anfang der 1980er Jahre in San Francisco und arbeitet als selbstständiger Handelsvertreter. Er versucht, neuartige Knochendichtemessgeräte zu verkaufen, die eine geringfügig bessere Auflösung als bisher übliche Geräte ermöglichen. Da diese jedoch doppelt so teuer sind, ist Gardner nicht sonderlich erfolgreich. Er wird von seiner Frau Linda verlassen, die die finanziellen Engpässe der Familie nicht mehr aushalten kann. Nachdem Linda mit dem gemeinsamen Sohn Christopher weggegangen ist, holt Chris seinen Sohn zu sich zurück, da er weiß, dass er wegen seines unbeugsamen Ehrgeizes besser für ihn sorgen kann als Linda, die die Belastung nicht mehr verkraftet, was Linda letzten Endes auch einsieht.

Im September 2012 scheint der Virologe Lt. Colonel Dr. Robert Neville der letzte lebende Mensch in New York City zu sein. Drei Jahre zuvor hat Dr. Alice Krippin ein Masern-Virus modifiziert und damit ein Heilmittel gegen Krebs mit einer hundertprozentigen Erfolgsquote gefunden. Jedoch mutierte das Virus und tötete 5,4 Milliarden Menschen. Von den 600 Millionen Überlebenden erwiesen sich nur 12 Millionen als immun. Die restlichen Überlebenden entwickeln zunächst Symptome, die der Tollwut gleichen, degenerieren aber bald in einen tierähnlichen Zustand, getrieben von Hunger und blinder, grenzenloser Aggression gegen Nichtinfizierte. Ihre Haut wird haarlos und heller und sie verstecken sich tagsüber in Gebäuden, da sie sehr schmerzempfindlich auf UV-Licht reagieren. Sie entwickeln einen höheren Puls, schnellere Atmung und Stoffwechsel sowie eine erhöhte Körpertemperatur.

John Hancock ist ein mit Superkräften ausgestatteter Einwohner von Los Angeles. Seine Kräfte umfassen Unverwundbarkeit, eine gleichsam grenzenlose Körperkraft, die Fähigkeit mit sehr hohen Geschwindigkeiten zu fliegen sowie potentielle Unsterblichkeit. Im Gegensatz zum klassischen Superhelden kommt er mit seiner Rolle allerdings nicht zurecht: Er lebt wahlweise in einem schäbigen Wohnwagen mitten in der Wüste oder als Obdachloser auf einer Parkbank, ist ständig betrunken und reagiert gereizt und unmotiviert, sobald er auf Verbrecherjagd gehen soll.

Tim Thomas (der sich bis zum Schluss als Ben ausgibt) ist Raumfahrt-Ingenieur mit einem Abschluss am MIT und lebt mit seiner Freundin in einem Strandhaus. Nachdem er ihr einen Heiratsantrag gemacht hat, verursacht er einen schweren Autounfall, bei dem seine Freundin und sechs weitere Menschen ums Leben kommen. Tim fühlt sich für den Unfall und den Tod der insgesamt sieben Menschen verantwortlich. Als sein jüngerer Bruder Ben einige Zeit später eine Lungenkrebs-Diagnose erhält, spendet Tim ihm einen Lungenflügel.

Boris die Bestie bricht aus einem Alien-Hochsicherheitsgefängnis auf dem Mond aus. Agent K hatte bei der Gefangennahme 1969 Boris’ Arm abgeschossen, daher will er Rache und flieht auf die Erde. Dort untersuchen K und sein Partner J seine Landestelle. Kurz darauf werden sie zu einem chinesischen Restaurant gerufen, was sich als Hinterhalt von Boris herausstellt. Nach einem Kampf behauptet Boris, dass K bereits tot sei, es jedoch noch nicht wisse.

Nicky Spurgeon ist ein professioneller Hochstapler und Trickbetrüger. In einem Nachtclub trifft er auf die attraktive Jess Barrett, die versucht, ihn zu verführen und zu bestehlen. Nicky kommt schnell hinter ihre Nummer und belehrt sie, nie das Wesentliche aus dem Blick (engl. Focus) zu verlieren. Währenddessen bestiehlt er sie. Er beschließt, sie das Handwerk der Täuschung und des Betrugs zu lehren. Jess lernt schnell und die beiden geben ein gutes Gespann ab. Als sie jedoch Gefühle füreinander entwickeln, beendet Nicky ihre Zusammenarbeit.

Aus einem Hochsicherheitsgefängnis in Mexiko bricht, mithilfe von ihrem Sohn Armando, die lebenslänglich verurteilte Witwe des Bosses des Aretas-Kartells Isabel, mit dem Spitznamen „La bruja“ (die Hexe) aus. Sie beide schwören Rache und eröffnen zusammen Jagd auf die Schlüsselfiguren, die für die Zerschlagung des Kartells mit verantwortlich waren. Unter ihnen ist auch Detective Mike Lowrey, der damals als Undercover-Agent erheblich zur Festnahme von Isabel beitrug. Armando findet das Geheimversteck seines Vaters mit mehreren Millionen US-Dollar und heuert für diese Mission den Gangster Zway-Lo und seine Gang an. Bei der Party zur Geburt von Marcus Burnetts erstem Enkelsohn, der nun den Dienst quittieren will, um sich ganz seiner Familie zu widmen, verletzt Armando Mike schwer mit mehreren Schüssen, trotz des Befehls seiner Mutter, ihn als letzten zu töten.