Bruce Nolan ist ein unzufriedener Fernsehreporter bei einem Lokalsender in Buffalo und berichtet für Channel 7 Eyewitness News von alltäglichen Ereignissen vor Ort. Da der bisherige Anchorman der Haupt-Nachrichtensendung in Ruhestand geht, rechnet Bruce damit, dass er sein Nachfolger wird. Kurz vor einer einmaligen Live-Berichterstattung erfährt er jedoch, dass sein Kollege Evan Baxter den Job erhält. Er rastet während der Übertragung aus und wird daraufhin entlassen.

Rahmenhandlung des Films bilden vier Autoren, die über die Frage philosophieren, ob das Leben eher tragisch oder komisch ist. Ausgehend von einer Anfangsszene beginnt einer der Autoren, der auf Tragödien spezialisiert ist, sofort die Geschichte tragisch fortzuführen, während ein zweiter, auf Komödien spezialisierter Autor die gleichen Fragmente in eine Komödie einbaut. Abwechselnd werden beide Fassungen dargestellt: Melinda platzt völlig aufgelöst in eine Dinnerparty in Manhattan. Gastgeber sind ein Schauspieler – ehrgeizzerfressen in der Tragödie, arbeitslos aber liebenswert in der Komödie – und seine Frau – einmal Lehrerin, einmal junge Regisseurin. In beiden Fassungen wird versucht Melinda zu verkuppeln, beide Male verliebt sie sich in einen Klavierspieler, in beiden Fassungen zerbricht die Ehe des Ehepaares. Die Tragödie endet mit einem Selbstmordversuch Melindas, nachdem die Lehrerin ihr den Klavierspieler ausgespannt hat. In der Komödie verlieben sich Melinda und der Schauspieler ineinander und werden e

Der 40-jährige Andy Stitzer ist eine männliche „Jungfrau“. Er lebt zurückgezogen, verbringt seine Freizeit mit Videospielen, Tuba spielen, dem Sammeln von (teilweise noch originalverpackten) Actionspielzeugfiguren und dem Bemalen von Miniaturmodellen. Als seine Arbeitskollegen erfahren, dass er noch jungfräulich ist, suchen sie für ihn eine Sexpartnerin. Eine von seinem Arbeitskollegen Jay engagierte Prostituierte entpuppt sich als Transvestit. Auch weitere Versuche, eine Partnerin für Andy zu finden, enden in Katastrophen. Daher verabredet er sich ohne die Hilfe seiner Kollegen mit Trish Piedmont. Bei dem Treffen wäre es beinahe zum Sex gekommen, doch Andy und Trish werden von Trishs heranwachsender Tochter Marla gestört. Später verabreden sie, dass sie erst beim 20. Treffen Sex haben wollen.

Sheryl und Richard Hoover leben zusammen mit ihrer Tochter Olive, Sheryls Sohn Dwayne und Richards Vater in Albuquerque im Süden der Vereinigten Staaten. Die junge Olive hat einen Traum. Sie möchte einen Schönheitswettbewerb gewinnen. Bei der letzten Miss-Wahl in Albuquerque hat sie immerhin den zweiten Platz belegt. Ihr Vater Richard versucht als Autor mit seinem Erstlingswerk seines „Neun-Stufen-Programm − wie man zu einem Gewinner wird“ einen Verlag zu finden.

Ben Stone, ein aus Kanada stammender 23-Jähriger, der ohne Aufenthaltserlaubnis in den USA wohnt, hat keinen Job und lebt von dem knappen Geld, das er vor zehn Jahren als Entschädigung erhalten hat, als er von einem Postfahrzeug angefahren wurde. Der etwas infantile und wenig ehrgeizige Ben lebt in einem Haus zusammen mit seinen Freunden, die, ebenso wie er, in erster Linie nur Spaß haben wollen und Drogen wie Marihuana oder Magic Mushrooms nicht abgeneigt sind. Gemeinsam haben sie den Plan, eine Website zu eröffnen, welche die exakte Dauer von Nacktszenen bekannter Schauspielerinnen in Filmen auflistet.

Evan Baxter wird als Abgeordneter in den Kongress der Vereinigten Staaten gewählt, nachdem er den Wählern versprochen hat, die Welt verändern zu wollen. Daraufhin betet Evan zu Gott, er möge ihm dabei helfen, die Welt zu verändern. Kurze Zeit später erscheint ihm Gott, welcher ihn anweist, eine Arche zu bauen, weil am 22. September des Jahres die Sintflut kommen soll. Nachdem Evan in seiner Umgebung über die Begegnung mit Gott und seinen Auftrag erzählt hat, wird er für verrückt gehalten, und es droht ihm die Suspendierung vom Amt.

Phil und Claire Foster sind ein Ehepaar aus New Jersey, er arbeitet als angestellter Steuerberater, sie als freiberufliche Immobilienmaklerin. Als ihre Freunde Brad und Haley sich scheiden lassen wollen, merken sie, dass auch ihre Ehe eingefahren ist. Auch ihre wöchentlichen Ausgehabende (Date Night) sind längst zur Routine geworden.

Der etwas gesetzte und langweilige Familienvater Cal Weaver wird bei einem romantischen Essen in einem Restaurant von seiner Frau Emily mit der Nachricht überrascht, dass sie einen Geliebten habe und ihn verlassen werde. Er verbringt die folgenden Abende in einer Bar, wo er sich betrinkt und seinen Trennungsschmerz zu erkennen gibt. Der jüngere Aufreißer Jacob nimmt sich seiner an, gibt ihm Flirttipps, kleidet ihn komplett neu ein und besucht mit ihm ein Fitnessstudio. Cal trägt nun andere Kleidung und wird sichtlich schlanker, was ihn schließlich attraktiver erscheinen lässt. Er entwickelt sich zunehmend zu einem Womanizer, was auch seiner Familie und seinen Bekannten nicht verborgen bleibt. Doch all die Affären, die Cal unter anderem auch mit Kate hat, die sich im weiteren Verlauf der Handlung als Lehrerin seines Sohnes herausstellt, lassen ihn seine Liebe zu Emily nicht vergessen.

Der Film handelt von Kay und ihrem Mann Arnold, deren Leidenschaft nach 31 Ehejahren versiegt ist. Die Geschichte beginnt mit einem Annäherungsversuch Kays. Beide schlafen in getrennten Zimmern. Während sie versucht mit einem neuen Nachtkleid Arnold Lust zu machen, hat er nur Augen für seine Zeitschrift. Als Kay fragt, ob sie bei ihm schlafen könne, lehnt er ab mit einem Hinweis auf leichtes Unwohlsein. Am nächsten Morgen geht anscheinend alles seine gewohnte Routine: Kay bereitet ihrem Mann das Frühstück, Arnold liest dabei seine Zeitung. Sie verabschieden sich mit einem flüchtigen Kuss und anschließend gehen beide zur Arbeit: Arnold als erfolgreicher Partner bei einer Steuerberatung, Kay in einem Bekleidungsgeschäft.

Der introvertierte 14-jährige Duncan verbringt seinen Sommer zusammen mit seiner Mutter Pam, ihrem Freund Trent und dessen Tochter Steph in einem Küstenort auf der Halbinsel Cape Cod, wo Trent ein Strandhaus besitzt. Auf der Fahrt dorthin macht Trent herabsetzende Kommentare gegenüber Duncan, der auf einer Art Notsitz „ganz weit hinten“ im Station Wagon von Trent sitzt. Am Haus angekommen werden sie von ihren Nachbarn, der angetrunkenen Betty und ihren Kindern, Susanna und Peter, begrüßt. Später am Abend führen Duncan und Susanna ein unbeholfenes Gespräch von ihren benachbarten Veranden aus.

Alexander Cooper lebt mit seinen Eltern Ben und Kelly sowie seinem großen Bruder Anthony, der älteren Schwester Emily und dem kleinen Bruder Trevor in der Vorstadt. Ben Cooper ist derzeit arbeitslos und kümmert sich um das Baby Trevor. Seine Frau Kelly Cooper arbeitet in der Kinder- und Jugendbuchabteilung eines Verlages. Alexander Cooper plant gerade seine Party zum 12. Geburtstag am nächsten Tag, ist jedoch am Boden zerstört, als er erfährt, dass der coolste Junge der Schule, Philip Parker, am selben Tag eine viel größere Geburtstagsfeier veranstalten will. Alexander befürchtet daher, dass zu seiner Party niemand von seinen Schulfreunden kommen will. In der Schule läuft es auch nicht besonders gut für Alexander.

Die Gebrüder Schultz sind beide erfolgreiche Ringer, die bereits bei den Olympischen Spielen 1984 Goldmedaillen gewinnen konnten. Trotz seiner guten Leistungen sieht sich Mark aber als im Schatten seines älteren Bruders David stehend.

Der schrullige Hedgefonds-Manager Michael Burry erkennt die sich anbahnende Blase am US-Immobilienmarkt und sieht die darauf folgende Finanzkrise kommen. Er analysiert die Lage akribisch und hinterfragt insbesondere die Praktik der großen Investmentbanken, sichere Hypothekenbestände mit risikoreichen Beständen zu vermischen und diese Pakete (CDOs) dann von den Ratingagenturen hoch bewerten zu lassen, um sie gewinnbringend an andere Finanzinstitute weiterzuverkaufen. Um dieses Wissen nun zu nutzen, versucht er schließlich, mit den Mitteln seines eigenen Fonds mit einem neu kreierten Finanzinstrument auf den abzusehenden Kurseinbruch zu wetten (siehe auch Long und Short).

Zu Beginn des Films wird Dick Cheney gemeinsam mit Mitarbeitern des Weißen Hauses bei der Krisenintervention kurz nach den Terroranschlägen am 11. September 2001 gezeigt. Er verhängt bis auf weiteres einen Abschussbefehl für jedes verdächtige Flugzeug. Die Handlung springt dann ins Jahr 1963 zurück. Cheney verliert wegen Alkoholeskapaden sein Stipendium in Yale. Er kehrt in seine Heimat Wyoming zurück, wo er sich weiterhin dem Alkohol hingibt und Stromleitungen verlegt. Nachdem er zweimal wegen Trunkenheit am Steuer von der Polizei aufgegriffen wurde, stellt ihm seine spätere, machthungrige Ehefrau Lynne ein Ultimatum.