Clark, das Oberhaupt der Familie Griswold, hat für den diesjährigen Familienurlaub die perfekte Autoreise am Computer geplant. Sie soll ihn, seine Frau Ellen und die Kinder Russell („Rusty“) und Audrey vom Zuhause in Chicago quer durch die Staaten zum Freizeitpark „Walley World“ in Kalifornien führen. Doch schon bei den Vorbereitungen kommt es zu ersten Komplikationen. Der Autohändler, bei dem Clark einen neuen Sportwagen bestellt hat, betrügt ihn und dreht ihm eine überteuerte, fehleranfällige Klapperkiste an.

Der junge, sehr verschlossene Medizinstudent Herbert West hat in der Schweiz ein neuartiges Serum geschaffen, das totes Gewebe wieder zum Leben erwecken kann. Nach einem Zwischenfall flieht der auf dem Gebiet der Gehirnmedizin bewanderte West mit einem Stipendium an die Miskatonic Universitätsklinik in die Vereinigten Staaten. Dort nistet er sich als Untermieter bei dem Medizinstudenten Dan Cain ein, der eine geheime Liebschaft zu Megan, der Tochter des Dekans, pflegt. Im Keller von Cains Wohnung richtet sich der zugezogene Kommilitone ein provisorisches Laboratorium ein, um seine Forschungen im Geheimen weiter betreiben zu können.