Bruce Wayne bricht als Batman auf, um sich Two-Face zu stellen, der eine Bank in Gotham City überfällt und eine Geisel festhält. Two-Face war Generalstaatsanwalt der Stadt, bis seine linke Gesichtshälfte durch einen Säureangriff entstellt wurde. Er sieht die Schuld dafür in Batman, der den Angriff nicht vereiteln konnte, und will ihn seitdem töten.

Im Jahr 2029 bildet Astronaut Leo Davidson an Bord der Raumstation Oberon der United States Air Force Menschenaffen, deren Chromosome gentechnisch verändert wurden, für Weltraumoperationen aus. Als ein herannahender elektromagnetischer Sturm gesichtet wird, entsendet die Oberon zu dessen näherer Erkundung den Schimpansen Pericles in einer Weltraumkapsel in den Sturm. Kurz darauf weicht die Kapsel von ihrem Kurs ab und die Raumstation verliert jeglichen Kontakt zu ihr. Daraufhin widersetzt sich Leo dem Befehl seines Vorgesetzten und fliegt selbst in einer weiteren Raumkapsel hinterher. Als er sich dem Sturm nähert, gerät er in ein wurmlochähnliches Phänomen und verliert die Kontrolle über die Kapsel. Während diese sich einem unbekannten Planeten nähert, beobachtet Leo seine Datumsanzeige im Cockpit, die um mehrere hundert Jahre nach vorne schnellt.

Selene ist ein Vampir, eine „Todeshändlerin“, die seit Jahrhunderten Jagd auf Werwölfe (Lykaner) macht und sie vernichtet. Durch Zufall entdeckt sie das Interesse der Lykaner an einem einzelnen Menschen, dem Assistenzarzt Michael Corvin. Obwohl Kraven, der derzeitige Anführer der Vampire, diesem Umstand keine Bedeutung zumisst und sich ganz auf die bevorstehende Erweckung eines der alten Vampirfürsten konzentriert, rettet Selene Michael vor den Werwölfen. Sie kann jedoch nicht verhindern, dass er von Lucian, dem totgeglaubten Anführer der Lykaner, gebissen wird.

Der Film erzählt die Geschichte des Ursprungs der Lykaner. Lucian ist der erste Lykaner, der von einer Werwölfin geboren wurde. Seine Verwandlung in einen Werwolf wird nicht durch den Mond beeinflusst, sondern er ist in der Lage, sie bewusst durchzuführen. Viktor, einer der drei Ältesten unter den Vampiren, lässt Lucian in seinem Konvent aufwachsen. Er wird jedoch wie ein Tier gehalten und muss ein Dornenhalsband tragen, das ihn bei einer eigenmächtigen Verwandlung töten würde. Viktor erschafft weitere Werwölfe, das Volk der Lykaner, die als Sklaven für seine eigene Rasse dienen. Währenddessen verüben „wilde“ Werwölfe, die umgewandelten Opfer von William, dem ersten Werwolf, aus den Wäldern heraus Übergriffe auf menschliche Siedlungen.