Im Weißen Haus wird eine junge Sekretärin ermordet aufgefunden. Der Polizist Harlan Regis wird mit den Ermittlungen beauftragt. Zuerst wird eine männliche Reinigungskraft verdächtigt, später werden Indizien gefunden, die auf Kyle Neil, den Sohn des Präsidenten, als Täter hindeuten. Der niedergeschlagene Präsident Jack Neil will zurücktreten. Regis kommt einer Verschwörung auf die Spur, hinter der der Nationale Sicherheitsberater Alvin Jordan steht, der einen Rücktritt von Neil erzwingen will. Regis dringt in das Weiße Haus ein und warnt rechtzeitig den Präsidenten.

Der Film beginnt einige Zeit nach dem Ende des ersten Teils. In der Anfangsszene sieht man einen jungen Mann, der als Informant für die Polizei arbeitet. Dieser erwacht in einem Raum, ohne Erinnerung daran, wie er dorthin gekommen ist. Um seinen Kopf ist eine Todesmaske geschnallt, die mit Nägeln gespickt ist. Er bekommt vom Serienmörder Jigsaw (engl. für Stichsäge; Jigsaw puzzle = Puzzle) per Video die Aufgabe, sich innerhalb einer Minute aus der Maske zu befreien, die ähnlich wie eine Eiserne Jungfrau funktioniert. Auf dem Video sieht er, wo er den Schlüssel zu suchen hat: hinter seinem rechten Auge. Als der Mann sich umsieht, entdeckt er einen Werkzeugkasten, in dem ein Skalpell liegt. Er schafft es nicht, den Schlüssel innerhalb der vorgegebenen Zeit herauszuschneiden, und die Falle schnappt zu. Der junge Mann fällt zu Boden. Es ist zu sehen, wie Blut aus der Maske strömt.

Der Film beginnt mit der Autopsie des am Ende von Saw III getöteten John Kramer (Jigsaw). Dabei wird ein Tonband in dessen Magen gefunden. Auf diesem Band kündigt Jigsaw an, dass seine „Spiele“ gerade erst begonnen hätten, nun, da er tot sei.

In schnellen Rückblenden zu Beginn des Films wird gezeigt, wie der Wissenschaftler Bruce Banner im Rahmen einer Versuchsreihe mit Gammastrahlen behandelt wird, woraufhin er sich in ein instinktgesteuertes grünes Wesen mit übermenschlichen Kräften verwandelt und das Versuchslabor verwüstet. Dabei werden auch seine Freundin und Kollegin Betty Ross und ihr Vater, General Thaddeus „Thunderbolt“ Ross, verletzt. Als Bruce Betty im Krankenhaus besuchen will, stellt sich ihm Ross in den Weg. Bruce flieht und wird während der nächsten Jahre von Ross gejagt. Dabei verwandelt er sich immer wieder in das grüne Ungeheuer.

Jigsaw hat sich im Laufe der Jahre einen Namen gemacht, perfide Fallen zu konstruieren, aus denen zwar stets ein Entkommen möglich ist, dies teilweise jedoch teuer erkauft werden muss. Der ermittelnde Detective Hoffman, dessen Schwester von Seth Baxter getötet wurde, ist weiterhin von Polizeichef Logan auf die Ergreifung Jigsaws angesetzt.